周沫，陳月，錢(qián)文杰，伍詢(xún)，任偉

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400016

肢端肥大癥的特征為慢性的生長(zhǎng)激素(GH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)過(guò)多，導(dǎo)致全身軟組織增生、內(nèi)臟增大、代謝紊亂等，通常由垂體腺瘤引起[1]。最近一項(xiàng)20年的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者的主要死因逐漸由心血管疾病(從44%降至23%)轉(zhuǎn)移到腫瘤性疾病(從28%增至35%)[2]，但心血管疾病仍然是肢端肥大癥的重要死因之一。高血壓、糖尿病和血脂代謝紊亂是肢端肥大癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，明顯增加了心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。急性期反應(yīng)物如纖維蛋白原和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是目前公認(rèn)的心血管疾病危險(xiǎn)因素，在動(dòng)脈粥樣硬化及內(nèi)皮炎癥的發(fā)展過(guò)程中起重要作用。最近，血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AIP)已被證實(shí)是預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的有力標(biāo)志物，反映了致動(dòng)脈粥樣硬化和保護(hù)性脂質(zhì)之間的平衡[3-4]。2017年一項(xiàng)納入了2935例冠心病(CAD)患者與2452名健康對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，AIP是CAD風(fēng)險(xiǎn)重要且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，與其他單獨(dú)的血脂指標(biāo)相比，AIP的敏感度及特異度更高[4]。目前，在中國(guó)肢端肥大癥人群中AIP的表現(xiàn)及奧曲肽治療對(duì)其水平的影響尚不清楚，本研究探討肢端肥大癥患者的血清炎癥標(biāo)志物、血脂和AIP水平，以及長(zhǎng)效奧曲肽治療對(duì)這些標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究由兩部分組成。收集2012年5月－2021年1月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的63例肢端肥大癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中男26例，女37例，年齡(49.0±12.1)歲。另選取性別、年齡相匹配的69名非吸煙、飲酒的健康體檢人群為對(duì)照組，其中男28名，女41名，年齡(47.4±12.8)歲。在進(jìn)一步的縱向隨訪(fǎng)研究中，納入完成6個(gè)月長(zhǎng)效奧曲肽治療的肢端肥大癥患者。本研究獲重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-475)，所有參與者均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《肢端肥大癥診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2020版)》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)[①存在肢端肥大癥的特征性面容；②對(duì)75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)的GH抑制未能降至1 μg/L以下；③血漿IGF-1水平高于年齡相關(guān)的參考范圍；④通過(guò)術(shù)前垂體影像學(xué)及術(shù)后病理證實(shí)]。(2)進(jìn)入研究前未給予或已停用相關(guān)藥物治療(如停用短效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療≥2周，多巴胺激動(dòng)劑治療≥5周，長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療≥12周)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)吸煙、飲酒、垂體其他激素如促甲狀腺激素(TSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)等水平升高者；(2)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者，如嚴(yán)重肝腎功能不全、合并惡性腫瘤等；(3)使用調(diào)脂藥等影響血脂水平的藥物；(4)臨床資料不全或不能配合完成臨床及生化檢查者。此外，在縱向研究中排除不能按時(shí)隨訪(fǎng)、未完成6個(gè)月長(zhǎng)效奧曲肽治療者。根據(jù)糖代謝狀態(tài)將63例肢端肥大癥患者分為三個(gè)亞組：正常糖代謝(NGT)組(n=25)、糖調(diào)節(jié)受損(IGR)組(n=11)以及糖尿病(DM)組(n=27)。DM、空腹血糖受損(IFG)及糖耐量減低(IGT)的診斷均參考1999年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 資料收集 收集所有研究對(duì)象的性別、年齡、身高、體重、血壓、纖維蛋白原、hs-CRP、隨機(jī)GH等指標(biāo)。于隔夜禁食后晨起抽取空腹靜脈血，用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(FPG)，Alcyon300生化儀測(cè)定血脂譜。并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)、AIP。AIP=log[三酰甘油(TG)/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]?？v向研究中在基線(xiàn)時(shí)和長(zhǎng)效奧曲肽治療6個(gè)月后收集上述指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 指標(biāo)分析 回顧性分析比較肢端肥大癥組與對(duì)照組炎癥指標(biāo)、血糖、血脂譜、AIP的差異，并分析年齡、BMI、血壓等多種心血管疾病危險(xiǎn)因素與AIP的相關(guān)性。在進(jìn)一步的亞組分析中，比較NGT組、IGR組和DM組隨機(jī)GH、IGF-1、炎癥指標(biāo)、血糖、血脂譜和AIP的差異，同時(shí)分析這些指標(biāo)與AIP的相關(guān)性。在縱向研究中，比較完成了6個(gè)月長(zhǎng)效奧曲肽治療的肢端肥大癥患者治療前后的基本資料、隨機(jī)GH、IGF-1、炎癥指標(biāo)、血糖、血脂譜和AIP的變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)各組數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，回顧性研究中兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)；偏態(tài)分布時(shí)以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，三組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)。縱向研究中治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 回顧性研究中兩組臨床指標(biāo)的比較 與對(duì)照組比較，肢端肥大癥組體重、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、纖維蛋白原、FPG、TG、脂蛋白a[Lp(a)]、AIP明顯增高，hs-CRP、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組間性別、年齡、身高、總膽固醇(TC)、載脂蛋白A-1(Apo A-1)、Apo B、Non-HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Apo B/Apo A-1、Non-HDL-C/HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 肢端肥大癥組與對(duì)照組的臨床特征、生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics and biochemical indexes between acromegaly patients and control group

2.2 AIP與臨床指標(biāo)、糖脂代謝、炎癥參數(shù)的相關(guān)性 AIP與BMI、纖維蛋白原、FPG、TG、Apo B、Non-HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Apo B/Apo A-1、Non-HDL-C/HDL-C呈正相關(guān)，而與HDL-C、Apo A-1呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2)。

表2 63例肢端肥大癥患者AIP與不同參數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果Tab.2 Correlation between atherogenic index of plasma (AIP)and different parameters in 63 acromegaly patients

(續(xù) 表)

2.3 肢端肥大癥患者糖代謝亞組分析結(jié)果 DM組、IGR組年齡均大于NGT組，DM組、IGR組、NGT組的FPG水平逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；DM組的TG水平高于IGR組、NGT組，而IGR組與NGT組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DM組AIP高于NGT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余指標(biāo)各組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

表3 肢端肥大癥患者糖代謝亞組臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of clinical characteristics and laboratory indexes of glucose metabolism subgroups in patients with acromegaly

2.4 亞組間相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AIP與BMI、GH、纖維蛋白原、FPG、TG、Apo B、Non-HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、Apo B/Apo A-1、Non-HDL-C/HDL-C呈正相關(guān)(r分別為0.319、0.293、0.305、0.321、0.939、0.326、0.456、0.819、0.630、0.545、0.819，P＜0.05)，而與HDL-C、Apo A-1呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.755、-0.429，P＜0.05)。

2.5 長(zhǎng)效奧曲肽治療前后6個(gè)月患者的臨床指標(biāo)、生化指標(biāo)及AIP比較 在縱向研究中，最終16例肢端肥大癥患者完成了6個(gè)月的長(zhǎng)效奧曲肽治療。與治療前比較，治療6個(gè)月后患者對(duì)長(zhǎng)效奧曲肽均產(chǎn)生反應(yīng)，GH、IGF-1、TG及AIP明顯降低(P＜0.05)，而hs-CRP卻明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表4)。

表4 肢端肥大癥患者長(zhǎng)效奧曲肽治療前后6個(gè)月的臨床指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、脂質(zhì)譜及AIP比較Tab.4 Comparison of clinical indicators, inflammatory indexes, lipid mass spectrometry and atherogenic index of plasma (AIP) of acromegaly patients before and after longacting octreotide treatment for 6 months

(續(xù) 表)

3 討 論

肢端肥大癥是一種罕見(jiàn)的疾病，與GH及IGF-1水平升高有關(guān)。代謝紊亂(如血脂異常、糖尿病、胰島素抵抗)繼發(fā)于GH和IGF-1的高分泌，可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及進(jìn)展，并導(dǎo)致早期發(fā)生心血管并發(fā)癥[5]。已有研究證實(shí)，血脂異常是冠心病的危險(xiǎn)因素之一[6]。傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)(如TC、TG和LDL-C)與冠心病發(fā)病率之間的關(guān)系已被充分證明。此外，血脂比值如TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和Non-HDL-C/HDL-C被認(rèn)為是較傳統(tǒng)脂質(zhì)更敏感的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。肢端肥大癥患者的血脂改變目前尚存爭(zhēng)議。與其他研究[8-10]一樣，本研究觀(guān)察到肢端肥大癥患者的TG、Lp(a)水平增高，HDL-C水平降低，且在亞組分析中，患有糖尿病的肢端肥大癥患者TG水平更高；在長(zhǎng)效奧曲肽治療6個(gè)月后TG水平降低，提示肢端肥大患者存在血脂紊亂，可增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Berg等[9]發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性肢端肥大癥患者的LDL-C水平明顯低于年齡和性別匹配的平均人群值，與本研究結(jié)果一致。

Dobiásová等[11]在2001年提出了TG與HDL-C比值的常用對(duì)數(shù)AIP，后被證實(shí)可作為預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的可靠生物標(biāo)志物[3-4,11-12]。AIP與LDL-C顆粒的直徑成反比，并指示小而密低密度脂蛋白(sdLDL)的顆粒大小[13]，而sdLDL由于粒徑小，較低密度脂蛋白更容易侵入和沉積在動(dòng)脈壁上。因此，AIP可間接作為sdLDL粒徑的替代指標(biāo)。Cai等[4]發(fā)現(xiàn)，AIP是與冠心病密切相關(guān)的脂質(zhì)參數(shù)(OR=1.782，95%CI 1.490～2.131，P＜0.001)，在調(diào)整部分冠心病危險(xiǎn)因素(年齡、性別、吸煙、高血壓和糖尿病)后依然相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥組患者AIP水平高于對(duì)照組，且DM亞組的肢端肥大癥患者AIP水平高于IGR亞組和NGT亞組；在相關(guān)性分析中，AIP與BMI、纖維蛋白原、血糖、Apo B呈正相關(guān)，而與保護(hù)性因素Apo A-1呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，且亞組分析時(shí)這種相關(guān)性仍然存在，提示過(guò)量的GH/IGF-1可損害心血管系統(tǒng)，尤其是患者存在糖代謝紊亂時(shí)。一般認(rèn)為，在GH/IGF-1過(guò)量的情況下，促動(dòng)脈粥樣硬化的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)介導(dǎo)的效應(yīng)較有益的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt介導(dǎo)的效應(yīng)更重要，可對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，AIP值＜0.1時(shí)為低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，0.1～0.24為中等風(fēng)險(xiǎn)，＞0.24為高風(fēng)險(xiǎn)[16]。肢端肥大癥組患者的AIP處于低危階段，表明其動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)可能并不高，可能的原因是，即使在GH和IGF-1過(guò)高的情況下，GH/IGF-1仍可通過(guò)PI3K-Akt通路產(chǎn)生部分保護(hù)作用，從而抵消了其他心血管危險(xiǎn)因素(如高血壓和糖尿病)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)[15]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的長(zhǎng)效奧曲肽治療后AIP有所下降，提示長(zhǎng)效奧曲肽治療對(duì)心血管系統(tǒng)有益。

有研究發(fā)現(xiàn)，AIP與CRP呈正相關(guān)，與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[17]，而本研究卻得出相反的結(jié)論(r=-0.034)，這可能與GH可降低CRP水平有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)AIP與年齡無(wú)關(guān)，Cai等[4]也得出了相似的結(jié)論，而Hartopo等[18]的結(jié)果卻相反。流行病學(xué)調(diào)查顯示，不同人群的平均AIP水平存在差異，可能與地域、飲食、體育活動(dòng)等因素有關(guān)[19]，此外這種差異可能部分是由于選擇了不同群體的結(jié)果。

hs-CRP是眾所周知的心血管危險(xiǎn)因子，在動(dòng)脈壁輕度炎癥中起著至關(guān)重要的作用，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的第一步，發(fā)生在結(jié)構(gòu)改變之前[20-21]。本研究檢測(cè)了肢端肥大癥患者應(yīng)用長(zhǎng)效奧曲肽治療6個(gè)月前后的炎癥和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物水平，結(jié)果顯示，肢端肥大癥患者的hs-CRP水平較低，且在給予長(zhǎng)效奧曲肽治療后hs-CRP水平反而升高，與其他研究結(jié)果相似[10,22]。盡管脂肪組織質(zhì)量減少，但活動(dòng)性肢端肥大癥患者的脂肪細(xì)胞和脂肪組織中巨噬細(xì)胞的促炎活性增強(qiáng)[23]。肢端肥大癥患者促炎細(xì)胞因子和hs-CRP的反向關(guān)系可能是由GH/IGF-1對(duì)急性期蛋白和細(xì)胞因子之間相互作用的影響引起的。GH與IL-6受體的結(jié)構(gòu)相似且共享細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，因此，可能存在如串?dāng)_和對(duì)抗之類(lèi)的相互作用[15,24]。此外，GH可刺激細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)3的表達(dá)，從而抑制了IL-6和IL-1β誘導(dǎo)的急性期蛋白hs-CRP的產(chǎn)生[24]。治療肢端肥大癥可使受干擾的細(xì)胞因子和急性期蛋白信號(hào)正?；?，從而使急性期蛋白水平恢復(fù)正常。一項(xiàng)在成人生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)患者中的研究也發(fā)現(xiàn)，GH缺乏的男性和女性CRP水平均較高，而GH治療后CRP和IL-6水平明顯降低，提示GH可降低CRP水平[25]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥組患者纖維蛋白原、血壓明顯高于對(duì)照組，在奧曲肽治療6個(gè)月后未見(jiàn)明顯改變，與Ka?uzny等[22]的研究相似。但也有研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療后肢端肥大癥患者的纖維蛋白原、血壓水平明顯降低[26-27]。這些發(fā)現(xiàn)表明，肢端肥大癥患者的心血管疾病危險(xiǎn)因素具有特殊的改變，這些改變的逆轉(zhuǎn)可能在治療后實(shí)現(xiàn)，也可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

本研究探討了多種簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)血清標(biāo)志物(包括AIP)在肢端肥大癥患者中的變化情況，但仍然存在一定的局限性：樣本量較小，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，且在縱向研究中患者的病情雖然有所緩解，但尚未達(dá)到疾病控制狀態(tài)，這可能會(huì)產(chǎn)生一定的干擾，尚需更大樣本及更長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間的隊(duì)列研究進(jìn)行驗(yàn)證；一些相關(guān)指標(biāo)如飲食情況、體育鍛煉等未納入分析，鑒于這些指標(biāo)均與AIP相關(guān)，因此很可能會(huì)影響所獲得的結(jié)果。

綜上所述，肢端肥大癥患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，長(zhǎng)效奧曲肽治療可降低其心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。AIP結(jié)合傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素能夠更全面地評(píng)估肢端肥大癥患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而為肢端肥大癥患者心血管并發(fā)癥的早期預(yù)防提供參考。