張東東，張明頊，孫立倩

聊城市人民醫(yī)院 超聲科，山東 聊城 252000

引言

原發(fā)性肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人們的身體健康[1]。HCC起病隱匿，早期無癥狀，隨著病程進展，腫瘤逐漸增大并直接侵犯肝門靜脈或肝靜脈的分支，導致肝動脈的高壓血進入低壓的靜脈系統(tǒng)，形成動靜脈瘺（Arteriovenous Shunt，AVS）[2-3]，肝AVS使肝臟正常血流動力學發(fā)生改變，處理不當會發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移、門靜脈高壓、消化道出血、頑固性腹水等風險[4-5]，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[6]。對不能手術(shù)的合并AVS的HCC患者，首選經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）治療，但部分患者經(jīng)TACE治療后AVS仍然不能完全閉合，而微波消融（Microwave Ablation，MWA）作為一種局部熱消融方法，現(xiàn)已普及應(yīng)用，對早期HCC患者可達到與手術(shù)相當?shù)寞熜?，對于肝腫瘤較大者同樣具有一定延長生存期和提高生存質(zhì)量的效果[7-9]。因此本研究采用TACE與MWA聯(lián)合的方法治療HCC合并AVS的患者，以期達到較為理想的療效。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2015年9月至2017年9月在山東省聊城市人民醫(yī)院傳染科首次接受治療的HCC患者。入選標準：① 符合《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范》（2017版）[10]診斷標準；② 符合中國肝癌分期方案中的Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期患者[10]，經(jīng)數(shù)字剪影血管造影（Digital Subtract Angiography，DSA）或增強CT確診HCC合并AVS，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；③ 無其他重要器質(zhì)性疾病；④ 肝功能Child-Pugh分級為A或B級；⑤ 患者拒絕或不能耐受手術(shù)切除。排除標準：① 存在嚴重的肝、腎、心功能不全；② 有肝移植史或其他癌癥肝轉(zhuǎn)移；③ 無法糾正的凝血功能障礙；④ 惡液質(zhì)或多器官衰竭者。本研究通過聊城市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。按上述標準共納入78例患者，腫瘤數(shù)目共計92個，其中肝動脈-門靜脈瘺（Hepatic Arterial Portal Venous Shunt，HA-PVS）85個，肝動脈-肝靜脈瘺（Hepatic Arterial Hepatic Venous Shunt，HA-HVS）7個。按照腫瘤大小配對設(shè)計分組，分為對照組和治療組，其中對照組39例（46個腫瘤），男27例，女12例，平均年齡60（54～68）歲，腫瘤直徑3.9～6.8 cm，平均直徑（5.1±1.05）cm，平均體積（72.8±22.7）cm3；治療組39例（46個腫瘤），男29例，女10例，平均年齡59（49～72）歲，腫瘤直徑3.9～6.8 cm，平均直徑（5.1±1.04）cm，平均體積（72.7±22.8）cm3。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療方法

對照組采用TACE治療，采用先栓塞AVS再行化療栓塞的方法，具體如下：Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，微導管入腹腔動脈，超選擇進入肝固有動脈、左右肝動脈，造影顯示腫瘤部位、供血血管、AVS的類型及瘺口大小，先行瘺口栓塞再行腫瘤栓塞。① HA-PVS中央型：微導管至瘺口前，采用明膠海綿顆粒（條）或彈簧圈堵塞瘺口，再給予TACE治療；② HA-PVS周圍型：小范圍或血液分流量小的HA-PVS可直接行TACE治療，以碘油作為主要栓塞劑；對于較大的瘺口，用適量明膠海綿和絲線堵塞后再行TACE治療；③ HA-HVS：根據(jù)瘺口大小選擇明膠海綿顆粒（條）堵塞瘺口后再行TACE治療?；熕ㄈ捎贸夯庥?，常用藥物為表柔比星20 mg（深圳萬樂藥業(yè)股份有限公司）、奧沙利鉑50 mg（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）與超液態(tài)碘化油2～3 mL（法國加柏股份有限公司）混合，根據(jù)患者的肝功能和血常規(guī)檢查結(jié)果選擇合適劑量。

1.2.2 MWA治療方法

治療組采用TACE聯(lián)合MWA治療，TACE治療方法同對照組，MWA于TACE治療1個月后實施，采用南京億高微波消融治療儀，頻率2450 MHz，功率50～60 W。導引設(shè)備為GE E9型超聲儀，探頭頻率3.5～5.5 MHz。治療前結(jié)合增強MRI或CT全面掃查肝臟，確定腫瘤位置、大小以及與周圍重要組織的關(guān)系和動靜脈瘺情況。根據(jù)超聲探測結(jié)果設(shè)計最佳穿刺點和進針路線，根據(jù)腫瘤大小選擇微波消融針及消融時間。術(shù)中靜脈鎮(zhèn)痛采用舒芬太尼。

1.3 患者隨訪

術(shù)后1、3、6、12個月進行患者隨訪，包括彩色多普勒血流顯像（Color Doppler Flow Imaging，CDFI）技術(shù)和增強MRI檢查以及血清脫-γ-羧基凝血酶原、甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體AFP-L3水平的測定，以評估患者AVS閉合情況、腫瘤治療效果并及時監(jiān)測有無殘留和復發(fā)。

1.4 療效評估

（1）評估聯(lián)合治療及單獨TACE治療后AVS閉合率：AVS的閉合程度分為3類，包括完全閉合（術(shù)后AVS完全閉合）、部分閉合（殘留瘺口微?。┖筒煌耆]合（殘留較大的瘺口）。

（2）采用增強MRI評估聯(lián)合治療及單獨TACE治療的短期療效：① 完全緩解（Complete Response，CR）：增強MRI顯示所有靶病灶腫瘤內(nèi)三期無強化，無強化體積大于治療前腫瘤體積；② 部分緩解（Partial Response，PR）：MRI顯示治療后病灶無強化區(qū)域的體積達到術(shù)前體積的70%及以上；③ 疾病穩(wěn)定（Stable Disease，SD）：MRI顯示治療后病灶無強化體積既沒有達到PR，病灶增大程度也未達到疾病進展的要求；④ 疾病進展（Progressive Disease，PD）：MRI顯示治療后病灶強化體積較治療前增加，并且增加至少10%，或出現(xiàn)新病灶。

（3）評估治療后腫瘤體積的變化，計算消融后腫瘤體積縮小率[縮小率=（治療前體積－治療后體積）/治療前體積×100%]。

（4）統(tǒng)計患者遠期1、2、3年生存率。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布計量資料用±s表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后AVS閉合率

治療后，兩組間完全閉合率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組閉合率比較[n=46，n（%）]

2.2 治療后短期療效

治療后1個月增強MRI顯示，兩組間總有效率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組短期療效比較[n=46，n（%）]

2.3 治療后腫瘤體積變化

兩組患者經(jīng)治療后3個月、6個月和12個月腫瘤體積逐漸縮?。▓D1～2），且兩組患者6個月和12個月腫瘤體積的大小與治療前體積比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05、P<0.01）。兩組間治療后腫瘤體積比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療組腫瘤縮小率大于對照組，但組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 HCC患者治療后腫瘤體積變化[n=46，（±s）]

表3 HCC患者治療后腫瘤體積變化[n=46，（±s）]

注：與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01。

縮小率/%治療前 治療后3個月腫瘤體積/cm3組別治療后12個月治療組 72.7±22.8 63.1±19.4 50.2±16.9a 44.5±14.3b — 12.8±4.9 29.9±5.4 38.2±4.6對照組 72.8±22.7 64.4±20.4 54.6±19.8a 49.1±16.4b — 11.5±6.0 24.9±5.5 32.5±4.3 t值 0.021 0.313 1.146 1.433 — 1.138 4.399 6.139 P值 0.983 0.754 0.254 0.155 — 0.258 <0.001<0.001治療后6個月治療后12個月治療前治療后3個月治療后6個月

圖1 MWA前，肝右葉腫瘤合并HA-PVS

圖2 MWA后6個月，腫瘤體積縮小，動靜脈瘺消失

2.4 遠期療效

兩組3年生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組遠期生存率比較 [n=39，n (%)]

3 討論與總結(jié)

國內(nèi)外文獻報道，HCC患者并發(fā)AVS的發(fā)生率為8.9%～18.9%，AVS發(fā)生機制為腫瘤組織侵蝕、破壞瘤體所在區(qū)域的動靜脈管壁，使動、靜脈之間形成瘺道，從而使高壓力的肝動脈血通過瘺口直接進入壓力低的門靜脈或肝靜脈內(nèi)。HCC合并AVS可分為HA-PVS和HA-HVS。肝動脈與門靜脈同屬Glisson系統(tǒng)，在肝內(nèi)相伴走行，所以HCC合并HA-PVS型的發(fā)生率明顯高于HA-HVS型[2,4,6]。本研究中HCC合并AVS的兩者比例基本與以往文獻相符。HCC合并AVS的診斷多采用DSA，但增強CT以及CDFI對AVS的診斷亦具有較高的特異度和敏感度[11]。AVS的發(fā)生率與腫瘤的大小成正相關(guān)，因此AVS主要發(fā)生在體積較大的腫瘤中[2]，本研究中病例腫瘤平均直徑達到5.1 cm，平均體積達到72.8 cm3，與文獻報道相符。

HCC合并肝AVS，尤其是HA-PVS，使得肝動脈血通過AVS進入門靜脈，造成正常肝組織的血流灌注量減少，氧和營養(yǎng)供給亦隨之減少，導致肝功能進一步損害。同時肝動脈與門靜脈之間的連通，導致門靜脈高壓形成，進而造成食道胃底靜脈曲張，易進一步導致上消化道出血[12-13]。腫瘤細胞還可以通過瘺口擴散轉(zhuǎn)移導致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤或肝外其他器官、組織的轉(zhuǎn)移瘤[7]，AVS的出現(xiàn)使患者治愈率和生存期縮短。因此，此類患者的治療，需要在治療HCC的同時，阻斷AVS的瘺口，一是為了改善正常肝臟的血液循環(huán)狀況，提高肝臟合成營養(yǎng)物質(zhì)的能力[14]；二是消除門靜脈高壓所致臨床并發(fā)癥；三是可以進一步選擇栓塞腫瘤的供血動脈，保護正常肝組織并減少腫瘤通過瘺口擴散的概率[15]。HCC合并AVS的標準治療方法為TACE治療[10]，封堵AVS瘺口的常用有材料有彈簧圈、無水乙醇、明膠海綿、碘化油、微球等。本研究中病例多采用明膠海綿+碘化油的方法，明膠海綿具有廉價、取材方便、容易制備成各種形態(tài)的特點，對于大多數(shù)瘺口栓塞效果良好，之前有文獻報道其用于較大的瘺口時可出現(xiàn)栓塞不全或再通的情況[16]，本組病灶栓塞后AVS完全閉合率為63.0%，稍低于文獻報道[15-18]，可能與本研究病例腫瘤體積較大有關(guān)。

TACE治療較大的肝腫瘤具有一定的局限性，臨床治療目的多為限制腫瘤生長和使腫瘤縮小，但難以實現(xiàn)一次性使病灶全部滅活，這是由腫瘤多中心性發(fā)生的生物學特征、腫瘤供血血管的復雜性及TACE后側(cè)支循環(huán)重新建立導致的[19]。根據(jù)《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范》[10]，在行TACE治療時，給予MWA序貫治療，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷程度。本研究病例短期臨床療效中聯(lián)合治療總有效率明顯高于單純TACE治療，進一步說明MWA聯(lián)合TACE治療效果優(yōu)于單一TACE治療，并且聯(lián)合治療AVS閉合率亦大于單純TACE，考慮原因為MWA的高熱能使腫瘤組織快速凝固壞死，腫瘤內(nèi)血管因高熱亦會產(chǎn)生血栓，進一步使AVS瘺口部血流速度降低，熱量的累積亦使AVS瘺口部血管產(chǎn)生凝固，致使AVS閉塞。

冷循環(huán)微波消融術(shù)具有產(chǎn)熱快、局部熱效能大、消融時間短、受血液流動影響小等優(yōu)勢，對于腫瘤直徑≤4 cm的HCC患者采用MWA治療，其5年生存率與手術(shù)切除無明顯差異，且MWA并發(fā)癥的發(fā)生率更低[10,20-21]。隨著研究的深入，目前臨床所采用的頻率更低的微波針具或用兩根微波發(fā)射電極亦能顯著提高MWA的消融面積，使腫瘤較大的HCC患者也能獲得較好的消融療效[12]。本研究中患者腫瘤體積較大，平均體積72.8 cm3（直徑約5.1 cm），因此患者采用雙針治療進一步增大消融面積；聯(lián)合治療后3個月增強MRI顯示，患者臨床癥狀均得到不同程度改善，腫瘤體積逐漸縮小，治療后6、12個月腫瘤體積與治療前比較顯著減小，兩組患者的3年生存率間差異有統(tǒng)計學意義。上述結(jié)果與相關(guān)文獻報道一致[10-12]。

通過總結(jié)本研究病例發(fā)現(xiàn)，MWA實際應(yīng)用中應(yīng)注意兩點，一是根據(jù)HCC腫瘤的形態(tài)、大小和比鄰關(guān)系來合理設(shè)計最佳穿刺點及進針路線，進針路徑應(yīng)避開肝內(nèi)重要血管及膽管，并與瘤體最大徑相平行，二是雙微波針消融，對于中央型AVS，應(yīng)將AVS夾在兩針之間，兩針間距1.5 cm，這樣AVS瘺口及周圍組織可達到較高溫度，快速使腫瘤組織及AVS產(chǎn)生凝固壞死并能促進血栓形成，進而使AVS閉塞。

綜上所述，采用TACE聯(lián)合MWA治療HCC合并AVS，能有效提高AVS的閉合率，增加腫瘤治療總有效率，進一步提升患者的生存質(zhì)量。由于病例較少，本研究對治療中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥以及復發(fā)情況鮮有敘述，今后將進一步擴大樣本量進行深入研究并加以總結(jié)。