宋新宇，宋英鵬，李京，李志斌，王光宇，戴谷宇，劉亞昕，李光俊，柏森

四川大學華西醫(yī)院 放療科，四川 成都 610041

引言

1946年，美國物理學家羅伯特·威爾遜首次提出帶電粒子束在醫(yī)學和生物學方面應用的假設，闡述了質子治療的物理學優(yōu)勢以及其他相關問題。1954年洛倫茲伯克利國家實驗室完成了世界首例人體質子治療。1955年瑞典烏普薩拉大學開展了一系列質子治療的動物實驗，并于1957年完成了首例患者治療，烏普薩拉大學也是世界上首個在質子治療中采用射程調節(jié)器的機構。19世紀60年代起，哈佛大學回旋加速器實驗室聯(lián)合麻省總院開始質子治療臨床研究，截至2002年關閉前共治療9000多名患者，同期進行質子治療相關研究的還有俄羅斯、日本、瑞士等國家。1990年，世界上首臺醫(yī)用專用的質子加速器在美國Loma Linda大學開始運行，同時安裝了世界首個質子治療旋轉機架。至20世紀末期，質子治療相關技術逐步發(fā)展，越來越多的醫(yī)用專用質子設備在各大醫(yī)院建造，同時商用質子加速器產業(yè)迎來了良好的發(fā)展機遇。如今正值質子治療的新技術變革時期，質子放療向精準治療方向穩(wěn)步前進，已成為一種先進的放療技術[1-3]，在兒童癌癥放療方面其優(yōu)勢更加突出。截至2019年，全球接受質子治療的患者數(shù)已超過22萬[4]，并呈增長趨勢。目前用于醫(yī)療的質子加速器有回旋加速器和同步加速器兩種類型。質子回旋加速器可采用超導技術做到非常緊湊，直徑可以做到2.5 m，如IBA的產品Proteus ONE，同時回旋加速器引出的是連續(xù)波束流，可以達到很高的劑量率?；匦铀倨饕龅馁|子能量是恒定的，所以只能通過降能器來調節(jié)束流射程。質子同步加速器占地面積相對較大，但是可以得到更好品質的束流，例如更小的束斑以及能量分散，同時引出能量可以連續(xù)變化，上海市瑞金醫(yī)院質子中心采用的就是質子同步加速器。據國際粒子治療協(xié)作委員會統(tǒng)計，超過60%的醫(yī)用質子加速器采用回旋加速器[5]。目前，我國已有四家質子放療中心投入運營，在建項目23個，擬建項目30個，將來質子放療占傳統(tǒng)放療的比例會大幅度增加。由中國原子能研究所自主設計建設的CYCIAE-230質子超導回旋加速器（圖1a）已通過治療旋轉機架測試，最高引出能量可達231 MeV，這是我國首個擁有自主知識產權的高劑量率放療設備。2020年底，由中科院和非物質科學研究所自主研制的緊湊型超導回旋質子放療系統(tǒng)加速器（圖1b）順利引出質子束流，實現(xiàn)高能量級超導回旋加速器關鍵技術突破，標志國產緊湊型超導回旋質子加速器研制成功，打破了高能量級超導回旋加速器特別是醫(yī)用超導回旋加速器的進口壟斷。

圖1 用于醫(yī)療的質子加速器

1 質子治療物理和生物學特性

1.1 質子治療物理學特性

質子束與物質相互作用時能量沉積有如下特性，在射程初期釋放能量較少且變化不大，稱為坪區(qū)，在接近射程末端時釋放大量能量，形成一個尖峰，稱為布拉格峰（Bragg Peak），之后能量沉積迅速降為0，能量沉積曲線如圖2a所示。利用這一特性，選取合適的質子能量可以將布拉格峰置于腫瘤的位置，有效地減小腫瘤前后正常組織的劑量，從而更好地保護正常組織。質子相對于核外電子質量較大，不容易被散射，可以有效地減小照射半影。

圖2 質子束與物質相互作用時能量沉積特效

1.2 質子治療生物學特性

質子放療的生物學特性主要和其傳能線密度（Linear Energy Transfer，LET）相關，粒子的LET值由粒子的種類和能量共同決定。質子在大部分能量下屬于低LET射線，在腫瘤靶區(qū)附近屬于高LET射線，和傳統(tǒng)X射線放療相比，高LET射線對DNA的破壞主要是引起雙鏈斷裂，相對于常規(guī)X射線放療對癌細胞具有更強的殺傷力。通常用相對生物學效應（Relative Biologic Effectiveness，RBE）來表征其他射線相對于X射線對細胞的殺傷能力。射線的RBE值依賴于眾多因素，包括射線LET值、照射總劑量、劑量分次數(shù)、劑量率以及損傷評價指針（End point）。目前臨床上質子的RBE均值一般取1.1。

2 質子治療臨床相關技術研究進展及挑戰(zhàn)

2.1 治療計劃系統(tǒng)

計劃系統(tǒng)劑量計算的精確性依賴于物理和生物計算模型。質子與人體組織相互作用通過電磁相互作用和核反應進行能量沉積，電磁相互作用造成的能量損失和散射可以用Bethe-Bloch公式和多重庫倫散射理論精確描述，核反應過程對劑量沉積貢獻占比較低，采用經驗公式即可得到滿意的精度。目前光子放療計劃系統(tǒng)（Treatment Planning System，TPS）中生物學模型采用LQ模型，其結果與實驗數(shù)據吻合較好。對于質子重離子放療，LQ模型中的參數(shù)α和β依賴于離子類型和能量，這使得RBE的計算變得復雜并且容易產生誤差。目前質子重離子放療TPS中采用微劑量動力學模型[9]。

強度調制質子療法（Intensity-Modulated Proton Therapy，IMPT）計劃是當前質子治療采用的主要模式，通過優(yōu)化射束能量和強度來實現(xiàn)滿足要求的靶區(qū)劑量分布，但受各種不確定性的影響較大[10]，將不確定性納入IMPT的魯棒優(yōu)化是顯著提高IMPT劑量分布置信度和最優(yōu)性的重要方法[11]。多角度照射是提高治療計劃魯棒性有效方法，由此提出的點掃描弧形質子治療計劃依靠劑量系統(tǒng)和機架運動的有機配合，在機架旋轉的同時出束，提供了更好的靶區(qū)劑量適形度，有效地降低了對射程不確定性的敏感性，從而提高治療精確度[12]。質子TPS系統(tǒng)包含多種優(yōu)化算法，魯棒性優(yōu)化算法用于處理射程不確定度、患者在分次間的擺位誤差及療程中的解剖變化及分次內的解剖學變化對劑量的影響。LET優(yōu)化能夠降低靶區(qū)周圍危及器官高的LET值信息，降低危及器官的LET和RBE生物效應。多目標優(yōu)化是質子TPS的獨特模塊，能夠快速準確地平衡目標權重，方便醫(yī)生權衡患者腫瘤和危及器官的矛盾關系，適用于光子的各治療模式。

2.2 束流擴展技術

質子治療中束流擴展有兩種方式，分別是被動散射法和主動掃描法。被動散射法是利用散射體對束流進行散射和降能來實現(xiàn)橫向和縱向的展寬，從而在3D靶區(qū)內形成均勻的劑量分布，雙散射法是常用的被動散射法，通過兩個散射體將不同能量的束流散射形成拓展布拉格峰（Spreadout Bragg Peak，SOBP）。如圖2b所示，放療計劃設計中將腫瘤置于SOBP的平坦區(qū)域，該技術對器官運動敏感度低、技術實施簡單，在質子放療初期采用較多。主動掃描法又被稱為筆形束掃描（Pencil Beam Scanning，PBS），將較小的束斑通過掃描磁鐵在橫向展寬，從而達到劑量在橫向的均勻分布，縱向掃描采用降能器或者加速器主動降能[13]的方法進行控制。PBS大致可分為離散點掃描、連續(xù)點掃描和連續(xù)掃描三種方式。和SOBP方法相比，PBS具有束流利用率高、靶區(qū)劑量更加適形等優(yōu)點，同時治療時間較長，且對束流精度控制要求較高，是目前質子放療橫向寬展采用的主要方式。

2.3 圖像引導技術

質子治療中劑量分布對各種誤差極為敏感，小的偏差（例如1.5 mm）可造成高達20%的劑量偏差[14]，因此圖像引導技術在質子治療中尤為關鍵。治療計劃劑量計算前需要將CT值轉化為質子相對阻止本領，采用常規(guī)CT該轉化環(huán)節(jié)存在約2%～3%的誤差，目前有多種改善方法，包括采用化學計量法[15]進行轉換，或者采用雙能CT進行成像。采用質子直接成像可以提高轉化精度，這一方法的臨床應用還在研究中[16]?；颊邤[位圖像驗證早期采用正交X射線成像技術，但是二維成像有其固有的局限性。目前質子治療擺位驗證多采用室內CT或者CBCT，但均有不足之處，室內CT通常為滑軌設計，即患者成像的中心點和治療的中心點不一致，在患者運輸過程中可能產生偏差；CBCT圖像質量比診斷CT差，尤其當涉及自適應放療時，CBCT圖像質量目前難以達到臨床要求，有待進一步提升。實施治療前的射程驗證也依賴于圖像引導技術，目前多采用室內CT完成，在研的技術有PET/CT成像技術[17-18]和瞬發(fā)γ成像技術[19-23]。

MRI能實現(xiàn)無電離輻射的快速、高軟組織對比度成像，將MRI和質子治療整合到MRiPT系統(tǒng)中，較X射線更具提高粒子治療精度的潛力[24]。MRiPT尚面臨許多挑戰(zhàn)，如MRI與質子治療系統(tǒng)之間的電磁相互作用會降低MRI成像質量和質子束傳輸、劑量畸變等。

2.4 運動管理技術

患者在接受治療時身體的運動會導致解剖學變化，主要包括呼吸運動、心跳、膀胱充盈以及腸胃蠕動等，在筆形束掃描模式下，這些運動會導致實際劑量分布和預期不一致，這一現(xiàn)象被稱為interplay效應[25]，從而導致治療的效果變差[26-27]，因此我們需要對這些運動進行管理。運動管理辦法主要有以下幾種：采用4D圖像、腹壓板、深呼吸屏氣和門控技術。采用4D圖像可以簡化治療流程，但是會增加靶區(qū)周圍危及器官的照射劑量。通過使用腹壓板可以減小呼吸和心跳的運動幅度，從而改善interplay效應。深呼吸屏氣是讓患者深吸一口氣后屏氣30 s左右進行治療，可以較好地改善呼吸運動帶來的劑量偏差，該技術對患者身體條件有一定要求。門控技術通過將呼吸曲線與加速器出束聯(lián)動實現(xiàn)，設定一個允許的呼吸運動幅度，當呼吸曲線位于幅度內時加速器出束治療，在允許幅度外加速器停止出束，門控技術同時實現(xiàn)了患者治療的舒適度和精準性，為了進一步改善interplay效應，PSI發(fā)展了多重掃描技術[28]。

2.5 FLASH治療

FLASH治療是指采取超高劑量率（≥40 Gy/s）照射腫瘤的一種新型治療方式，F(xiàn)LASH治療在不影響對腫瘤細胞殺傷效果的前提下，實現(xiàn)了對正常組織的更好保護，該現(xiàn)象被稱為FLASH效應。近幾年FLASH效應在臨床方面的潛在應用引起了醫(yī)療界的廣泛關注。目前FLASH效應背后的生物學機制尚不明確，當前提出的假說包括氧耗竭[29]、DNA損傷通路的差異性激活[30]以及局部組織氧耗竭導致的反應性有機過氧化氫物的形成[31]等。首例人體FLASH研究已在一名經歷多次常規(guī)照射的皮膚淋巴瘤患者身上開展，并獲得了良好的效果[32]。FLASH治療距離臨床應用還有很長的路要走，除了其背后的生物學機理尚不明確以外，還存在各種實施相關技術挑戰(zhàn)[33]。日前，瓦里安宣布獲得FDA批準的首個FLASH療法臨床試驗的研究型器械豁免，研究招募了十名疼痛性骨轉移成年患者，將以實驗性治療模式進行高劑量率放射治療，評估FLASH治療疼痛性骨轉移的毒性、止痛效果及輻射副作用，還將評估治療的工作流程可行性。這是第一組人體臨床試驗，使學界能夠評估臨床環(huán)境中提供質子閃射的可行性。

3 總結

相比傳統(tǒng)放療，質子治療能更好地保護正常組織，可以為癌癥患者提供更優(yōu)的治療效果，尤其是兒童癌癥患者。經歷半個多世紀的發(fā)展，質子治療相關技術取得了矚目的成果，全球質子治療中心逐年增加。同時仍有諸多技術問題有待解決，包括射程不確定性、質子成像、質子FLASH效應等。隨著質子放療相關技術的發(fā)展和進步，質子加速器系統(tǒng)將邁向高精確化、設備集成化、小型化和智能化[34]。目前我國的質子治療事業(yè)尚處于發(fā)展階段，有待相關科研院所、企業(yè)以及醫(yī)院共同努力，推動我國質子治療事業(yè)的發(fā)展。