朱駿 張麗 徐淑蘭 閻俊 張娟 朱潁 陳曙

PD是僅次于AD的第二常見神經(jīng)變性疾病，老年人 PD 的患病率約為1%，全世界大概500萬人患PD[1]。大約 90% 的 PD 病人會(huì)并發(fā)非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)，主要包括神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)功能異常、睡眠障礙、感覺障礙等，這些癥狀可以發(fā)生在 PD的任何時(shí)期[2]。

呼吸暫停低通氣綜合征作為一種常見綜合征，好發(fā)于老年人，通常會(huì)給老年病人的身心健康帶來嚴(yán)重影響。既往有研究表明，呼吸暫停低通氣與認(rèn)知功能密切相關(guān)[3]。而認(rèn)知障礙為帕金森病最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。

然而目前呼吸暫停低通氣與PD認(rèn)知損傷的關(guān)系尚不明確，尤其是在老年病人中。本研究采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)及PD相關(guān)量表評(píng)估來探討呼吸暫停低通氣與老年P(guān)D病人認(rèn)知功能的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 本研究納入2015年12月至 2020年8月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院帕金森病門診就診的 PD 病人425例，年齡60～78歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS) 2015 年公布的修訂版的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有入組 PD 病人均符合臨床確診型標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森綜合征、遺傳性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征；(2)嚴(yán)重構(gòu)音障礙影響情感表達(dá)者；(3)患有惡性腫瘤、殘疾及其他嚴(yán)重疾??；(4)患有其他精神疾病或者長(zhǎng)期口服抗抑郁藥、抗焦慮及改善認(rèn)知等藥物；(5)患有顱內(nèi)疾病，包括：嚴(yán)重的腦梗死、中重度腦萎縮、顱內(nèi)占位等；(6)甲狀腺疾病，嚴(yán)重肝腎功能障礙等。所有病人均經(jīng)兩位以上神經(jīng)專科醫(yī)生確診，并同意接受神經(jīng)心理評(píng)估、PSG等。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及量表評(píng)估：收集所有入組的研究對(duì)象的一般資料，包括年齡、性別、教育年限、病程等。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)(24項(xiàng)版本)評(píng)價(jià)抑郁狀況，此量表由焦慮/軀體化、體質(zhì)量減輕、認(rèn)知損傷、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感7個(gè)部分組成。采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)(14項(xiàng)版本) 評(píng)價(jià)焦慮癥狀。采用MoCA評(píng)估認(rèn)知功能，包括視空間與執(zhí)行、命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶、定向力，<26分為存在認(rèn)知障礙[4]。采用 30 項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷(NMS-Quest) 評(píng)價(jià)病人非運(yùn)動(dòng)癥狀。采用帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(Unified Parkinson’s disease Rating Scale, UPDRS)評(píng)估運(yùn)動(dòng)癥狀，采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期對(duì)病人進(jìn)行分級(jí)(1～5級(jí))，計(jì)算每日等效美多巴劑量(LED)[5]。

1.2.2 PSG：所有研究對(duì)象均在我院睡眠中心行夜間PSG，監(jiān)測(cè)時(shí)間>8 h。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括腦電圖(EEG)、眼電圖(EOG)、下頦肌電(EMG)、心電圖(ECG)、鼾聲、口鼻氣流(壓力感受式和熱敏感受式)、胸部運(yùn)動(dòng)和腹部運(yùn)動(dòng)、體位、雙下肢肌電圖及指端SpO2。呼吸暫停低通氣綜合征標(biāo)準(zhǔn)：輕度：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)為5～15次/h；中度：AHI為15～30次/h; 重度：AHI>30次/h[6]。

2 結(jié)果

2.1 伴或不伴認(rèn)知損傷病人臨床資料及非運(yùn)動(dòng)癥狀比較 共182例PD 病人存在認(rèn)知損傷 (42.8%)。伴及不伴認(rèn)知障礙病人年齡、性別、BMI、PD病程、PD起病年齡、教育年限、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、H-Y分期及LED差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伴認(rèn)知損傷病人HAMA、NMS、HAMD 評(píng)分及焦慮/軀體化、體質(zhì)量改變、認(rèn)知損傷遲緩癥狀分項(xiàng)評(píng)分均較高，PDSS評(píng)分較低，提示伴認(rèn)知損傷病人存在較重的非運(yùn)動(dòng)癥狀(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 一般人口學(xué)特征及臨床資料比較

2.2 PSG睡眠參數(shù)比較 伴認(rèn)知損傷病人睡眠效率下降，睡眠潛伏期延遲，一期睡眠比例升高，深睡眠比例下降，并且AHI指數(shù)明顯增高，微覺醒指數(shù)明顯增高，睡眠期平均血氧明顯下降(P均<0.05)。見表2。

表2 各組間睡眠參數(shù)之間的比較

2.3 Logistic 回歸分析 以是否伴有認(rèn)知損傷為因變量，以2組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，分析PD病人認(rèn)知損傷的影響因素。結(jié)果表明，較高的AHI指數(shù)為認(rèn)知損傷的危險(xiǎn)因素，較高的PDSS評(píng)分、睡眠效率及睡眠中平均血氧飽和度為認(rèn)知功能的保護(hù)因素。見表3。

表3 多因素二元logistics回歸分析結(jié)果

3 討論

PD認(rèn)知損傷為最常見的NMS之一，既往研究表明PD病人認(rèn)知損傷發(fā)生率為10%～50%[7-9]。Pedersen等[10]一項(xiàng)納入150例PD病人隨訪5年的研究顯示，PD合并輕度認(rèn)知障礙初始比例為20．2%，認(rèn)知正常病人隨訪1年后,9．9%進(jìn)展為輕度認(rèn)知障礙，隨訪3年進(jìn)展率為23.2%，隨訪5年進(jìn)展率為28.9%，在5年隨訪期內(nèi)有39.1%初始或后期發(fā)展為輕度認(rèn)知障礙的病人進(jìn)展為帕金森病癡呆。PD認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，除了α-Syn異常沉積，神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙在發(fā)病機(jī)制中也起到重要作用，如腦皮層、Meynert基底核乙酰膽堿能、中腦-皮層通路的多巴胺能及中縫核 5-羥色胺能等相關(guān)遞質(zhì)，分別影響病人視空間功能障礙、執(zhí)行功能障礙及情緒障礙、幻覺等[11]。此外，遺傳、炎癥及線粒體損傷也與之相關(guān)[12-13]。本研究首次納入≥60歲的老年P(guān)D病人為研究對(duì)象，其認(rèn)知損傷的發(fā)生率為42.8%，與本課題組前期一項(xiàng)研究結(jié)果相符[14]。

PD病人認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素不明確，既往的研究表明，高齡、較重的運(yùn)動(dòng)癥狀、文化水平低下及性別(女性)均與PD認(rèn)知障礙相關(guān)。而本研究發(fā)現(xiàn)，PD認(rèn)知損傷與年齡、性別、BMI、PD病程、PD起病年齡、教育年限、UPDRS-Ⅲ、H-Y分期、LED無明顯相關(guān)性，可能與納入的都是老年人有關(guān)，同時(shí)可能與認(rèn)知評(píng)估方法差異有關(guān)。

既往研究表明，影響PD病人睡眠的NMS包括快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠期行為障礙、辨色障礙、自主神經(jīng)功能障礙、抑郁、疲勞及焦慮是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素[15-16]。本研究同樣表明，存在認(rèn)知損傷的病人存在較重的NMS、抑郁癥狀、焦慮癥狀，但是抑郁及焦慮等并非為認(rèn)知損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

既往夜間睡眠與呼吸事件與PD認(rèn)知的關(guān)聯(lián)研究較少。本研究表明，高齡PD病人呼吸暫停發(fā)生率高達(dá)42.4%，且認(rèn)知障礙病人發(fā)生率顯著高于不伴認(rèn)知障礙病人。PD病人AHI指數(shù)、睡眠期平均血氧飽和度為影響病人認(rèn)知的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣，較高的睡眠效率及睡眠評(píng)分為獨(dú)立保護(hù)因素。上述結(jié)果表明，睡眠障礙，尤其是呼吸暫停低通氣，與PD認(rèn)知障礙密切相關(guān)。目前其機(jī)制尚不明確，可能為阻塞性呼吸暫停病人睡眠過程中存在反復(fù)的上呼吸道塌陷，導(dǎo)致大腦供氧反復(fù)減少，造成間歇性低氧血癥，引起低灌注、內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)炎癥及血腦屏障功能障礙，從而導(dǎo)致認(rèn)知損傷。此外PSG提示呼吸暫停低通氣可引起明顯的夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,表現(xiàn)為睡眠剝奪、睡眠片段化。碎片化睡眠與病人的注意力、記憶力障礙相關(guān)[17]。

本研究通過對(duì) PD 病人認(rèn)知障礙的發(fā)生率和一般情況進(jìn)行分析，初步闡述了認(rèn)知障礙的可能誘發(fā)因素，為今后深入研究PD病人認(rèn)知障礙的發(fā)生提供參考。