陳美余 陶識丞 陳國生 唐弈遙 麥華明

廣西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院/附屬口腔醫(yī)院，廣西口腔頜面修復(fù)與重建研究自治區(qū)級重點實驗室，廣西顱頜面畸形臨床醫(yī)學(xué)研究中心，南寧530021

痣樣基底細(xì)胞癌綜合征（nevoid basal cell carcinoma syndrome，NBCCS）具有幾乎完全外顯率和多種臨床表現(xiàn)，其相關(guān)癥狀多達100余種，主要表現(xiàn)為先天發(fā)育異常和對某些腫瘤易感[1]，這些因素都導(dǎo)致了診斷和治療的難度，大大增加了該病的發(fā)病率。NBCCS可伴發(fā)的眼異常包括先天性白內(nèi)障、斜視等，但最為嚴(yán)重的綜合征伴無眼畸形病例卻寥寥無幾。本文報道1例NBCCS伴先天性左眼缺失的病例，并結(jié)合相關(guān)文獻探討以進一步了解該綜合征。

1 病例報告

患者男性，9歲，2019年7月因外院檢查發(fā)現(xiàn)頜骨腫物2月收入院。患者家屬述患兒因口內(nèi)多顆牙不齊，替牙異常，2月前于外院就診后行曲面斷層片檢查發(fā)現(xiàn)上下頜骨腫物，為行進一步治療轉(zhuǎn)診至廣西醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院就診。

既往史：2016年7月21日在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科全身麻醉下行“左眼眶內(nèi)腫物摘除+結(jié)膜囊成形術(shù)”，術(shù)后病理提示眼眶及深部腫物為纖維結(jié)締組織及脂肪組織，未見眼球組織，術(shù)前CT影像及術(shù)后病理結(jié)果見圖1；住院期間于2016年7月27日再次全身麻醉下行“左眼義眼座植入+眼窩再造術(shù)+異體鞏膜移植術(shù)+瞼裂縫合術(shù)”，術(shù)后診斷為“左眼先天性眼球缺如”“左眼先天性眼眶凹陷”，否認(rèn)高血壓、心臟病、糖尿病等系統(tǒng)性疾病，否認(rèn)傳染病病史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)食物藥物過敏史，常規(guī)預(yù)防接種史。

圖1 眼科手術(shù)前CT影像及術(shù)后病理檢查結(jié)果Fig 1 CT image before ophthalmic surgery and post-operation pathological finding

家族史：家族遺傳史不詳。

?？茩z查：患者面容異于常人，頭像照見圖2，左眼缺失，眶距稍寬，額骨和顳頂骨較突出。雙側(cè)面部不對稱，右面頰部鼻翼旁較左側(cè)膨隆，面部及唇部無麻木等感覺異常。雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)活動度一致，關(guān)節(jié)區(qū)無壓痛，開口型開口度正常。面部皮膚多個棕黑色痣（圖3），表面無毛且光滑，未突出于皮膚表面，直徑約0.5～3 mm?？趦?nèi)檢查（圖4）示：黏膜無明顯異常，舌活動無異常；混合牙列，萌出恒牙：16、15、14、11、21、21、26、31、32、36、41、42、43、46；在位乳牙：52、53、64、65、73、75；口內(nèi)牙多顆齲壞，雙側(cè)頜下及頸部未及腫大淋巴結(jié)，無聽力異常。右手拇指畸形，關(guān)節(jié)缺如，無法彎曲，雙側(cè)手掌均可見多個針刺樣小凹陷（圖5）。

圖2 患兒頭像照片F(xiàn)ig 2 Profilepictureof thepatient

圖3 面部皮膚多個棕黑色痣Fig 3 Multiplebrown-black moles on facial skin

圖4 患者口內(nèi)照Fig 4 Intraoral photographs of the patient

圖5 右手拇指及右手掌Fig 5 Right thumb and left palm

輔助檢查：錐形束CT（cone beam CT，CBCT）檢查（圖6）示上下頜骨多處囊性低密度影，界限清，考慮多發(fā)性頜骨囊腫，上頜累及右側(cè)上頜竇，下頜累及體部，未波及升支，12、22缺失，13、33埋伏阻生；頭顱CT平掃和胸部正位片（圖7）示兩側(cè)大腦半球、小腦及腦干實質(zhì)未見異常密度鈣化灶，顱骨骨質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，未見明顯異常，胸肋胸骨未發(fā)現(xiàn)肋分叉、脊柱側(cè)彎等異常。

圖6 錐形束CT檢查Fig 6 Cone beam CT examination

圖7 頭顱CT和胸部正位片F(xiàn)ig 7 CT of the skull and chest radiograph

基因?qū)W檢測：按標(biāo)準(zhǔn)采血流程，采集患者外周靜脈血5 mL，抗凝管儲存，冰凍保存，送浙江安諾優(yōu)達生物科技有限公司行外顯子組高通量測序，結(jié)果顯示患者的PTCH1基因23號外顯子第3 944個核苷酸（從DNA編碼起始位點ATG算起）發(fā)生C＞T雜合突變（c.C3944T），導(dǎo)致編碼的第1 315個氨基酸發(fā)生p.P1315L改變，由P（脯氨酸）變成L（亮氨酸），基因組瀏覽器——可視化軟件Integrative Genomics Viewer（IGV）突變結(jié)果圖見圖8。

圖8 截自IGV突變結(jié)果圖Fig 8 Mutation result from the IGV

診斷：NBCCS。

治療經(jīng)過：1）口腔外科手術(shù)治療——小囊腫手術(shù)單純刮治術(shù)，大囊腫一期開窗減壓術(shù)，二期刮治術(shù)，術(shù)中照見圖9；術(shù)后病理（圖10）確診多發(fā)性牙源性角化囊腫（odontogenic keratocyst，OKC）；2）術(shù)后1年復(fù)診時發(fā)現(xiàn)上頜引流不暢，管道堵塞，管上段大量角化物，收治入院擬行二次手術(shù)，行頜骨囊腫刮治術(shù)，術(shù)后CBCT示與首次術(shù)前CBCT相比，左下后牙區(qū)及右下后牙區(qū)頜骨囊腔基本消失，下頜頦部囊腔新骨進一步形成，囊腔較前縮小，上頜骨囊腔邊緣新骨形成效果較差，各時期CBCT影像見圖11。

圖9 術(shù)中照Fig 9 Intraoperative photograph

圖10 術(shù)后病理切片 蘇木素-伊紅染色Fig 10 Pathology slice after operation hematoxylin-eosin staining

圖11 術(shù)后CBCTFig 11 CBCT examination after operation

2 討論

NBCCS的臨床表現(xiàn)主要是多發(fā)性牙源性角化囊腫（odontogenic keratocyst，OKC）、皮膚基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma，BCC）及NBCCS相關(guān)的其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)，加強對該疾病的認(rèn)識能提高NBCCS的診斷率及預(yù)后。

OKC是NBCCS最常見的口腔表現(xiàn)，NBCCS患者中65%～100%發(fā)現(xiàn)了OKC，20歲以下的青少年中更為常見[2]。最常見于下頜骨，上頜骨OKC發(fā)生率雖較下頜骨低，但它們比下頜骨OKC更具有復(fù)發(fā)性和難治性[3]。在本病例中，術(shù)后復(fù)查結(jié)果也反映了相似的問題，相同的手術(shù)方式，上頜囊腫術(shù)后囊腔邊緣成骨效果差于下頜骨，上頜骨OKC更具難治性。OKC是這種疾病的常見標(biāo)志之一，即使在沒有并發(fā)其他臨床表現(xiàn)的情況下，也應(yīng)該引起接診醫(yī)生的高度懷疑，皮膚多發(fā)性BCC也是NBCCS最具特征性的表現(xiàn)之一。青春期至35歲人群的發(fā)病率最高，40歲或40歲以上的白種人NBCCS患者中有90%的病例確診BCC[4]，黑種人NBCCS患者中這個比例占40%[5]，而在韓國人NBCCS患者中占15.2%[6]，這從側(cè)面反映出BCC的出現(xiàn)與暴露在紫外線下有關(guān)。在本病例中未發(fā)現(xiàn)明顯皮膚異常，但患者的面部皮膚可見多個散在的痣，需告知患者及家屬注意避免日曬，做好防曬措施。此外，NBCCS還可能伴發(fā)其他系統(tǒng)相關(guān)疾病，需要多學(xué)科聯(lián)合診治。

2011年5月，第一屆基底細(xì)胞痣綜合征國際學(xué)術(shù)研討會發(fā)布了一份關(guān)于診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識聲明[7]，NBCCS診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）1個主要標(biāo)準(zhǔn)和分子學(xué)確診；2）2個主要標(biāo)準(zhǔn)；3）1個主要標(biāo)準(zhǔn)和2個次要標(biāo)準(zhǔn)。

主要標(biāo)準(zhǔn)：1）20歲以前出現(xiàn)BCC或BCC發(fā)生數(shù)量過多，皮膚類型與陽光照射量不相稱；2）20歲以前出現(xiàn)OKC；3）手掌或足底凹陷；4）大腦鐮板層鈣化；5）髓母細(xì)胞瘤，典型的結(jié)締組織增生；6）一級親屬確診基底細(xì)胞痣綜合征（basal cell nevus syndrome，BCNS）。

次要標(biāo)準(zhǔn)：1）肋骨異常；2）其他特殊的骨骼畸形（即脊椎畸形、脊柱后側(cè)凸畸形、第四掌骨短、軸后型多指畸形）；3）大頭畸形；4）唇腭裂；5）卵巢/心臟纖維瘤；6）淋巴腸系膜囊腫；7）眼畸形（即斜視、眼距過寬、先天性白內(nèi)障、青光眼或其他眼組織缺損）。

本病例臨床診斷滿足2個主要標(biāo)準(zhǔn)及2個次要標(biāo)準(zhǔn)。

人類孟德爾遺傳表型數(shù)據(jù)庫（online Mendelian inheritance in man，OMIM）制定的各種遺傳病、性狀、基因的編號，簡稱MIM號。目前已明確的NBCCS（MIM號：109400）致病基因有3個，分別是位于9q22.32的PTCH1（MIM號：601309）、1q34.1的PTCH2（MIM號：603673）和10q24.32的SUFU（MIM號：607035）。其中最常見的致病突變是PTCH1基因突變[8]。對本病例的外顯子測序發(fā)現(xiàn)，PTCH1、PTCH2、SUFU這3個基因均出現(xiàn)突變，但是僅PTCH1出現(xiàn)錯義突變[23號外顯子第3 944個核苷酸發(fā)生C＞T雜合突變（c.C3944T），導(dǎo)致編碼的第1 315個氨基酸發(fā)生p.P1315L改變]，PTCH1、PTCH2和SUFU均存在同義突變。該患者的PTCH1錯義突變位點已有文獻報道（PMID號：15888139），文中描述該突變位點與非黑色素瘤皮膚癌密切相關(guān)，而BCC作為NBCCS的一大特征性表現(xiàn)，PTCH1、BCC、NBCCS這三者之間必然存在某種聯(lián)系。該病例的錯義突變位點c.C3944T可能是NBCCS的其中一個新的突變位點。

值得注意的是，本文報道的病例伴先天性左眼缺失，文獻中提到伴有PTCH1突變的NBCCS患者中，很少見到嚴(yán)重的眼部受累，如眼組織缺損、小眼畸形等。但是，PTCH1突變的先天眼缺陷NBCCS患者的眼部結(jié)構(gòu)與有Patched突變的果蠅的眼部結(jié)構(gòu)相似[9]。文獻[10-11]中已有證據(jù)表明，眼球發(fā)育缺陷與PTCH1突變相關(guān)。

NBBCS發(fā)病人群更常見于白種人，不同人種發(fā)病特點有差異，對于其發(fā)病率也有不同的報道。對該疾病的認(rèn)識不足，容易導(dǎo)致誤診或漏診，且該綜合征的多樣表現(xiàn)形式也加大了診斷的困難，加深認(rèn)識和了解至關(guān)重要。NBBCS的伴發(fā)癥狀和并發(fā)癥給患者帶來極大的痛苦，早期診斷能給疾病的有效預(yù)防和治療帶來更多機會。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。