趙躍武，陳陽，牛冠男，豐德京，吳永健

既往二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valve，BAV）與升主動脈病變的關(guān)系研究較多[1-4]。隨著經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換時代的到來[5-6]，BAV 受到更多的關(guān)注，其中部分患者亦并存心肌異常。那么，BAV 患者是否存在獨(dú)立、潛在的心肌異常？BAV與并存的心肌異常之間是否如同升主動脈病變也有病因?qū)W上的聯(lián)系？本文通過檢索文獻(xiàn)，對上述問題予以系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

本研究遵循系統(tǒng)綜述和Meta 分析優(yōu)先報告規(guī)范（PRISMA 聲明）[7]進(jìn)行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：入選BAV 患者并存心肌病變的臨床研究報道。排除無確切患病率數(shù)據(jù)和綜述、個案等文獻(xiàn)。

檢索方案：以主題詞結(jié)合自由詞的方式在PubMed、Embase、中國知網(wǎng)檢索2021 年10 月之前的中、英文研究，探究BAV 合并心肌病變的患病率及兩者關(guān)系。英文檢索詞包括：cardiomyopathy、cardiomyopathies、myocardium、cardiac muscle、myocardial、amyloidosis、noncompaction、bicuspid aortic valve、bicuspid aortic valve disease。中文檢索詞包括：心肌病、心肌、致密化不全、淀粉樣變、主動脈瓣二瓣化畸形、二葉主動脈瓣。同時檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，將符合BAV 并存心肌異常的觀察性研究或病因研究納入本研究范圍。

質(zhì)量分析與資料提?。河蓛擅芯空叻謩e獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估，結(jié)果不一致時由第三名研究者裁定。橫截面調(diào)查研究采用澳大利亞喬安娜布里格斯研究所（JBI）量表，病例對照研究采用嚴(yán)格技術(shù)評價項目（CASP）清單進(jìn)行質(zhì)量評價。從文獻(xiàn)中提取的主要信息為BAV 患者并存心肌異常的患病率，以及可能的潛在聯(lián)系。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及入選文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評估

按照上述策略檢索，最終入選8 篇文獻(xiàn)共8 項研究（圖1），其中6 項為橫斷面調(diào)查[8-13]，2 項為病例對照研究[14-15]。后者中一項比較了BAV 患者與三葉瓣患者左心室心肌致密化不全（LVNC）的患病率[14]；另一項比較了BAV 患者與三葉瓣患者的心肌纖維化患病率[15]。由于各文獻(xiàn)之間在樣本選擇、心肌病變種類及診斷方法的異質(zhì)性較大，未做Meta 分析。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果流程圖

各研究的BAV 診斷依據(jù)均為超聲心動圖影像上兩個主動脈竇、兩個瓣葉聯(lián)合部，以及橢圓形瓣環(huán)的確立，未做進(jìn)一步分型。共獲得BAV 患者群體中并存LVNC 患病率數(shù)據(jù)4 個，并存肥厚型心肌?。℉CM）患病率數(shù)據(jù)2 個，并存擴(kuò)張型心肌?。―CM）患病率數(shù)據(jù)1 個，并存心肌纖維化患病率數(shù)據(jù)1 個。尚無BAV 并發(fā)心肌淀粉樣變的研究報道。在LVNC患者中并存BAV 數(shù)據(jù)2 個，HCM 患者中并存BAV數(shù)據(jù)2 個。入選文獻(xiàn)的基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評估顯示橫斷面調(diào)查研究得分均不低于15 分，病例對照研究得分均不低于19 分，結(jié)果見表2、表3。另外，檢出BAV 與心肌異常并存的個案報道27 篇（34 例）。其中BAV 并存LVNC 22 例、并存HCM 9 例、并存DCM 2 例、并存心肌纖維化1 例。個案雖不是本研究的對象，但其類型分布和特征或許可以作為一個研究的參考。

表1 入選文獻(xiàn)的基本特征

表2 橫斷面調(diào)查研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

表3 病例對照研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.2 BAV 并存LVNC

在既往關(guān)于BAV 并存各型心肌異常的臨床報道和研究中，LVNC 的患病率明顯高于其它心肌異常[8-9，14]。Agarwal 等[8]回顧了單中心超聲心動圖數(shù)據(jù)庫中連續(xù)診斷的109 例BAV 患者，以收縮末期和舒張末期心肌非致密層/致密層均＞2 為主要標(biāo)準(zhǔn)，診斷LVNC 患者12 例（11.0%），明顯高于該中心2012 年度全部超聲心動圖檢出的LVNC 患病率（0.3%），也明顯高于一般人群0.05%～1.29%的患病率[16-18]。Jeong 等[9]調(diào)查了單中心超聲心動圖數(shù)據(jù)庫的1 186 例BAV 患者，其中40 例（3.4%）符合LVNC 診斷標(biāo)準(zhǔn)。而St?hli 等[10]回顧單中心先天性心臟病數(shù)據(jù)庫中的BAV 患者，以左心室收縮末期心肌非致密層/致密層＞2 為主要標(biāo)準(zhǔn)，在963 例BAV 患者中僅檢出7 例（0.7%）LVNC。上述各研究的患病率結(jié)果差異較大，這可能與各中心樣本選擇差異、診斷主觀性等因素有關(guān)。為了進(jìn)一步明確BAV 患者中LVNC 的患病率與普通人群是否有差異，Shen 等[14]將79 例BAV 患者與三葉瓣健康人群進(jìn)行匹配，以超聲心動圖與MRI 兩種評價方式，以收縮末期出現(xiàn)至少一個心肌節(jié)段非致密層/致密層心?。? 為診斷標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組LVNC 的診斷符合率，結(jié)果顯示兩組LVNC 的陽性率均較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（17.6% vs.10.1%，P=0.17）。關(guān)于當(dāng)前的LVNC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，Shen 等和其他一些學(xué)者均認(rèn)為當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)敏感性過高，呼吁發(fā)展特異性更高的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14，19-20]。雖然可能存在LVNC 診斷高估的情況，但Shen 等的研究從影像表現(xiàn)的角度，還是較好地回答了BAV 患者LVNC 樣改變的患病率與普通人群相比是否存在差異的問題。另外，St?hli 等[10]同時報道了一組202例的LVNC 患者，其中診斷BAV 7 例（3.4%）；Fazio等[11]在21 例連續(xù)住院LVNC 患者中，診斷BAV 患者1 例（5.0%）。但上述兩個研究的樣本均來自于心血管疾病相關(guān)的就診患者，尚不能與來自于一般人群的0.5%～2.0% BAV 患病率直接比較。

近年有研究亦發(fā)現(xiàn)NOTCH 1 信號通路在心臟瓣膜及心肌的發(fā)育成熟中起重要作用，而人類M1B1基因的突變可以減弱NOTCH 1 的活性和表達(dá)，這可能是BAV 患者中LVNC 相對高發(fā)的一個原因[21]。但Agarwal 等[8]對其研究中的12 例BAV 并存LVNC 的患者中的4 例進(jìn)行了基因檢測，均未發(fā)現(xiàn)NOTCH 1路徑相關(guān)的突變。亦有研究發(fā)現(xiàn)在1 例BAV、LVNC、主動脈疾病并存的患者，其22q11.2 末端缺失[22]，提示兩者可能存在聯(lián)系。BAV 和LVNC 兩者之間是否存在確切的基因聯(lián)系，目前仍不清晰。這些工作還有待進(jìn)一步研究。

2.3 BAV 與HCM

Feizi 等[23]對1 例BAV 并存HCM 的患者家系進(jìn)行了調(diào)查，在其10 名親屬中，又發(fā)現(xiàn)2 名相同者。這種情況究竟是兩者存在共同的病因?qū)W基礎(chǔ)，還是兩種遺傳因素巧合并存尚不清楚。Jeong 等[9]對1 186 例單中心超聲心動圖數(shù)據(jù)庫中的BAV 患者進(jìn)行回顧分析，其中診斷HCM 17 例（1.4%）。Padang等[12]回顧了一段時期內(nèi)妙佑醫(yī)學(xué)中心超聲心動圖數(shù)據(jù)庫中的BAV 和HCM 患者，共檢索出5 430 例BAV 和2 640 例HCM 患者，兩者并存者23 例，占BAV 患者的0.4%，HCM 患者的0.9%。Brown 等[13]回顧了單中心525 例行手術(shù)治療的HCM 患者，其中4 例（0.7%）診斷為BAV。依據(jù)既往流行病學(xué)調(diào)查的一般人群HCM 患病率0.2%～0.4%[24-26]，Padang 等[12]和Brown 等[13]的研究基本符合該范疇。Jeong 等[9]的研究略高于既往流行病調(diào)查結(jié)果。但上述研究均來自單中心的就診患者，瓣膜異常本身即可能導(dǎo)致心肌的增厚，甚至表現(xiàn)為非對稱性增厚，選擇偏倚與混雜偏倚不能完全排除，相對于一般人群，可能存在患病率高估的情況。Feizi 等[23]的家系研究雖然發(fā)現(xiàn)多例家族成員并存BAV 與HCM，但之后未見類似報道，亦未見兩者聯(lián)系的基礎(chǔ)性研究報道。綜上信息，目前尚無有力證據(jù)提示BAV 與HCM 的發(fā)病存在潛在聯(lián)系。

2.4 BAV 與其他心肌異常

Lluri 等[15]對單中心的29 例無心臟手術(shù)病史、進(jìn)行了MRI 釓延遲強(qiáng)化顯像（late gadolinium enhancement，LGE）的BAV 患者進(jìn)行了回顧分析。結(jié)果顯示其中11 例（38.0%）患者存在心肌纖維化。Mavroudis 等[27]報道了1 例出生時即存在二葉主動脈瓣狹窄的患兒，2 歲時出現(xiàn)了心內(nèi)膜纖維化，以及限制性心肌病的表現(xiàn)，但未做進(jìn)一步病因探究。目前BAV 與心肌纖維化的相關(guān)研究報道較少，隨著LGE 的廣泛應(yīng)用，將來或許可做更多的探索。

關(guān)于BAV 與DCM 的關(guān)系，Jeong 等[9]的研究顯示BAV 患者中DCM 的檢出率為0.8%，與一般人群相似。但是，二葉瓣引起的血流動力學(xué)異常自身可以導(dǎo)致心腔的擴(kuò)張，難以完全排除該混雜因素，開展類似研究較困難，至今仍少有關(guān)于BAV 中DCM 患病率的其他報道。

目前尚未檢索到二葉瓣并存心肌淀粉樣變的相關(guān)研究或報道。

3 結(jié)論

從目前的臨床觀察和研究結(jié)果分析，尚無BAV患者具有更高心肌異常發(fā)生率的有力證據(jù)。病因?qū)W關(guān)系上部分尚未完全闡明的現(xiàn)象，期待進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突