江耀輝，王喆，鄭汝杰，桑海強(qiáng)

國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）第7 版糖尿病地圖顯示，2015 年全球成人糖尿病患者 4.15 億，到2040 年預(yù)計(jì)將有6.4 億以上的成年人患有糖尿病[1]。有數(shù)據(jù)顯示，75%的2 型糖尿病患者死于心血管疾病，2型糖尿病患者的冠狀動脈病變以細(xì)小、彌漫、鈣化、多支血管病變多見[2-3]，而且經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后2 型糖尿病患者支架再狹窄發(fā)生率和血運(yùn)再重建發(fā)生率高[4]。新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑可抑制近段腎小管SGLT 家族對葡萄糖的重吸收，從而降低血糖水平，SGLT-2 貢獻(xiàn)約90%[5-6]。DECLARE-TIMI 58 研 究和DAPA-HF 研究均發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑達(dá)格列凈對于心臟保護(hù)作用主要體現(xiàn)在降低心力衰竭住院率和心力衰竭死亡率[7-8]。EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究也顯示，SGLT-2 抑制劑能降低動脈粥樣硬化性心血管疾病合并2 型糖尿病患者包括心肌梗死、心原性死亡和缺血性腦卒中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-10]，但DECLARE-TIMI 58 研究顯示，達(dá)格列凈未能降低復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]，一項(xiàng)Meta 分析[11]表明，SGLT-2 抑制劑降對心肌梗死、心血管死亡和缺血性腦卒中影響應(yīng)單獨(dú)研究分析，且DECLARE-TIMI 58 研究、EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS 研究未單獨(dú)研究SGLT-2 抑制劑對2 型糖尿病合并冠心病患者預(yù)后影響[12]。達(dá)格列凈改善冠心病合并2 型糖尿病患者預(yù)后證據(jù)有限。該研究旨在研究“真實(shí)世界”中達(dá)格列凈能否改善冠心病合并2 型糖尿病患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2018 年1 月至2020 年5 月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的冠心病合并2 型糖尿病患者2 100 例。2 型糖尿病入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/ L；（2）口服糖耐量試驗(yàn)2 h 血糖≥11.1 mmol/L；（3）隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%；（5）服用降糖藥物。滿足上述至少1 條標(biāo)準(zhǔn)即可。冠心病入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)作時(shí)典型心絞痛癥狀；（2）心電圖監(jiān)測證實(shí)心絞痛發(fā)作時(shí)有心肌缺血表現(xiàn)；（3）冠狀動脈造影證實(shí)冠狀動脈有固定狹窄（直徑狹窄≥50%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往使用達(dá)格列凈或其他SGLT-2 抑制劑；（2）慢性腎臟病患者[估算腎小球?yàn)V過率＜60 ml/（min·1.73 m2）]或血液透析患者；（3）既往行支架置入術(shù)或者藥物球囊擴(kuò)張術(shù)；（4）既往心力衰竭患者；（5）既往心肌梗死患者；（6）1 型糖尿病患者。最終1 981 例患者納入分析，根據(jù)是否服用達(dá)格列凈降糖藥分組，服用達(dá)格列凈的患者納入達(dá)格列凈組（n=671），未服用達(dá)格列凈的患者納入對照組（n=1 310）。

1.2 臨床結(jié)局與隨訪

主要研究終點(diǎn)包括全因性死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死和腦卒中，次要研究終點(diǎn)是血運(yùn)重建和再入院。再入院被定義為由于心絞痛發(fā)作入院，排除冠狀動脈造影復(fù)查入院。腦卒中被定義為由腦血管疾病引起的急性神經(jīng)功能缺損，包括出血、栓塞、血栓形成或動脈瘤破裂，持續(xù)時(shí)間超過24 h[13]。所有患者從確診到隨訪結(jié)束，均接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，支架置入后患者還服用抗血小板藥物和降脂藥物。所有患者均計(jì)劃在1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年和3 年進(jìn)行選擇性臨床隨訪。隨訪內(nèi)容：主要研究終點(diǎn)事件、次要研究終點(diǎn)事件和督導(dǎo)患者規(guī)范化藥物治療，隨訪方式包括電話隨訪、門診或再入院復(fù)查的方式進(jìn)行臨床隨訪，記錄全因性死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、血運(yùn)重建和再入院、冠狀動脈造影復(fù)查結(jié)果、出院后的用藥、戒煙、飲酒、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，所有隨訪均由心血管?？漆t(yī)師完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，分類變量以率或百分比或頻率表示。連續(xù)變量如果符合正態(tài)分布且等方差則用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不等方差則用校正t檢驗(yàn)；如果不符合正態(tài)分布，則用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。分類變量用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜5，使用校正χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)＜1 使用Fish 確切概率法。用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線評估冠心病合并2 型糖尿病患者預(yù)后，通過log-rank 檢驗(yàn)和Breslow 比較兩組曲線之間的差異。將單因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析中P＜0.1 和重要臨床意義的指標(biāo)納入多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線特征比較（表1）

表1 兩組患者的基線特征比較（）

表1 兩組患者的基線特征比較（）

注：TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FPG：空腹血糖；HbAlc：糖化血紅蛋白；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；DPP：二肽基肽酶；GLP-1：胰升血糖素樣肽-1；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；ARNI：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑。1 mmHg=0.133 kPa。-：無

項(xiàng)目 對照組 達(dá)格列凈組(n=671)P 值 項(xiàng)目 對照組 達(dá)格列凈組(n=671)P 值年齡 (歲)62.75±10.1 61.87±10.7 0.780 左主干病變 89 (6.8)51 (7.6)男性[例 (%)] 803 (61.3)436 (65.0)0.109 單支病變 587 (44.8)299 (44.6)體重指數(shù) (kg/m2)22.71±2.44 22.53±2.87 0.154 雙支病變 372 (28.4)188 (28.0)吸煙[例 (%)] 270 (20.6)140 (20.9)0.895 三支病變 262 (20.0)133 (19.8)飲酒[例 (%)] 263 (20.1)137 (20.4)0.858 降糖藥[例 (%)]收縮壓 (mmHg)129.45±13.69 129.54±14.02 0.902 二甲雙胍 980 (74.8)500 (74.5)0.887舒張壓 (mmHg)76.26±11.76 76.90±12.04 0.249 磺酰脲類 129 (9.8)61 (9.1)0.588總膽固醇 (mmol/L)3.32±0.86 3.31±0.93 0.823 非磺酰脲類 196 (15.0)90 (13.4)0.353 TG (mmol/L)1.83±4.65 1.85±1.37 0.899 阿卡波糖 655 (50.0)342 (51.0)0.683 HDL-C (mmol/L)0.97±0.23 0.95±0.21 0.219 GLP-1 受體激動劑 275 (21.0)125 (18.6)0.215 LDL-C (mmol/L)2.19±0.71 2.25±0.70 0.104 噻唑烷二酮類 157 (13.6)67 (14.3)0.183 FPG (mmol/L)7.08±2.42 7.25±2.33 0.131 DPP4-酶抑制劑 78 (6.0)53 (7.9)0.099 HbA1c (%)7.54±1.45 7.96±1.56 ＜0.001 胰島素 480 (36.6)266 (39.6)0.192血尿酸 (mmol/L)274.83±88.73 276.25±91.22 0.738 冠心病常規(guī)用藥[例 (%)]腎小球?yàn)V過率 (ml/min)96.30±8.28 96.16±8.11 0.715 單聯(lián)抗血小板藥物 169 (19.1)131 (19.5)0.814高血壓[例 (%)] 1 087 (83.0)587 (87.5)0.009 雙聯(lián)抗血小板藥物 1 052 (80.9)540 (80.5)0.814血脂異常[例 (%)] 107 (8.2)46 (6.9)0.300 他汀類藥物 1 310 (100)671 (100)-肝病[例 (%)] 11 (0.8)3 (0.4)0.324 ACEI 499 (38.1)260 (38.7)0.776心肌梗死[例 (%)] 169 (12.9)107 (15.9)0.064 ARB 349 (26.6)173 (25.8)0.681腦卒中[例 (%)] 215 (16.4)109 (16.2)0.924 ARNI 221 (16.9)127 (18.9)0.255 PCI[例 (%)] 1 052 (80.3)522 (77.8)0.190 β 受體阻滯劑 1 077 (82.2)517 (77.0)0.006冠狀動脈病變[例 (%)] 0.931 螺內(nèi)酯 182 (13.9)96 (14.3)0.802(n=1 310)(n=1 310)

兩組HbA1c水平、高血壓患者比例和β 受體阻滯劑使用率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 兩組患者的的主要和次要研究終點(diǎn)比較（表2）

表2 兩組患者的主要和次要研究終點(diǎn)比較[例(%)]

平均隨訪（12.7±6.0）個(gè)月。達(dá)格列凈組全因死亡發(fā)生率低于對照組（2.2% vs.6.5%，HR=0.440，95% CI：0.254～0.762，P=0.003），心血管死亡發(fā)生率也低于對照組（1.9% vs.5.8%，HR=0.427，95% CI：0.237～0.769，P=0.005）；兩組的非致死性心肌梗死發(fā)生率（HR=0.786，95% CI：0.411～1.429，P=0.402）和腦卒中發(fā)生率（HR=1.093，95%CI：0.627～1.904，P=0.754）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的血運(yùn)重建發(fā)生 率（HR=1.029，95% CI：0.645～1.643，P=0.904）和再入院發(fā)生率（HR=1.091，95% CI：0.813～1.464，P=0.562）差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 多因素Cox 回歸分析（表3、表4）

表3 全因死亡發(fā)生的多因素Cox 回歸分析

表4 心血管死亡發(fā)生的多因素Cox 回歸分析

在調(diào)整體重指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓、腦卒中、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、HbA1c、血尿酸、腎小球?yàn)V過率、收縮壓、舒張壓、冠狀動脈病變、冠心病常規(guī)用藥等混雜因素后，多因素Cox 回歸分析顯示達(dá)格列凈是冠心病合并2 型糖尿病患者發(fā)生全因死亡（HR=0.450，95% CI：0.258～0.785，P=0.005）和心血管死亡（HR=0.434，95% CI：0.239～0.787，P=0.006）的獨(dú)立影響因素。

2.4 Kaplan-Meier 生存分析（圖1、圖2）

圖1 兩組在隨訪時(shí)間內(nèi)無全因死亡發(fā)生的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 兩組在隨訪時(shí)間內(nèi)無心血管死亡發(fā)生的Kaplan-Meier 生存曲線

Kaplan-Meier 生存分析顯示達(dá)格列凈組的無全因死亡生存率和無心血管死亡生存率均高于對照組（P均＜0.05）。

3 討論

本研究是一項(xiàng)基于病例記錄和隨訪登記表的單中心、觀察性、回顧性隊(duì)列研究，本研究證明達(dá)格列凈能降低冠心病合并2 型糖尿病患者全因死亡和心血管死亡發(fā)生率，但未降低非致死性心肌梗死、腦卒中、血運(yùn)重建和再入院發(fā)生率，顯著改善冠心病合并2 型糖尿病患者臨床結(jié)局。

達(dá)格列凈對心臟保護(hù)主要體現(xiàn)在降低因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)和因心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)，已通過多中心前瞻性研究驗(yàn)證[13]，但對冠心病臨床結(jié)局影響證據(jù)有限。DECLARE-TIMI 58 研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，但對全因死亡、心原性死亡和心肌梗死的影響不一致[5，7-8]，納入的人群部分是冠心病患者，我們研究探討了達(dá)格列凈對冠心病患者臨床結(jié)局的影響，也探討了達(dá)格列凈對冠心病患者的血運(yùn)重建和再入院的影響，而且在納入人群時(shí)，排除心力衰竭患者，減少達(dá)格列凈對心力衰竭的治療效果對本研究的影響。

我們研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能降低冠心病合并2 型糖尿病全因死亡發(fā)生率和心血管死亡發(fā)生率，這與DECLARE-TIMI 58 研究結(jié)果不一致，但未降低非致死性心肌梗死和腦卒中，這與DECLARE-TIMI 58研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究一致，我們還發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈未降低血運(yùn)重建發(fā)生率和再入院發(fā)生率，這有別于DECLARE-TIMI 58研究、EMPA-REG OUTCOME 研究和CANVAS 研究。近幾年，一項(xiàng)研究通過隨訪5 338 例使用SGLT-2 抑制劑的患者和13 821 例未使用SGLT2 抑制劑的患者3 年，發(fā)現(xiàn)使用SGLT-2 抑制劑可以降低缺血性心臟病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]；Zainordin 等[15]通過測量2 型糖尿病合并缺血性心臟病患者的血流介導(dǎo)的血管舒張變化值（ΔFMD）發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能改善血管內(nèi)皮功能；Hashikata 等[16]通過光學(xué)相干斷層掃描評估28 例患者支架置入后12 個(gè)月的新生內(nèi)膜增生的厚度發(fā)現(xiàn)SGLT-2 抑制劑減少支架內(nèi)內(nèi)膜增生。這些研究均表明，SGLT-2 抑制劑對冠心病患者有保護(hù)作用。

作為一種SGLT-2 抑制劑，達(dá)格列凈能夠改善冠心病臨床結(jié)局機(jī)制很多。第一，血糖控制良好。多個(gè)大型多中心臨床研究結(jié)果表明：達(dá)格列凈不管單藥治療還是聯(lián)合治療顯著降低糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后血糖，起到了“1+1＞2”效果[17]；第二，控制血壓。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：達(dá)格列凈能平均降低收縮壓11.9 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[18]；第三，控制體重。達(dá)格列凈在臨床研究隨訪期間意外發(fā)現(xiàn)能夠降低患者體重，得益于達(dá)格列凈可以排泄體內(nèi)更多的葡萄糖和減少體內(nèi)脂肪（內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪和總脂肪）[19]；第四，控制炎癥。通過體外研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑通過抑制炎癥因子和氧化應(yīng)激在缺血性發(fā)作期間可減少再灌注缺血心臟的梗死面積并改善心臟功能[20]。

局限性：（1）本研究是回顧性觀察研究，納入人群數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，其診斷評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，存在一定的選擇偏倚；（2）沒有測量炎性細(xì)胞因子，例如高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP），白細(xì)胞介素（IL）-6，腫瘤壞死因子（TNF）-α，無法評估達(dá)格列凈通過抑制細(xì)胞炎癥效應(yīng)來改善冠心病患者的臨床結(jié)局；（3）沒有比較隨訪前后血糖控制情況，無法評估達(dá)格列凈通過降低血糖改善冠心病患者的臨床結(jié)局。

總之，基于“真實(shí)世界”臨床數(shù)據(jù)，達(dá)格列凈能顯著改善冠心病臨床結(jié)局，降低冠心病合并2 型糖尿病全因死亡發(fā)生率和心血管死亡發(fā)生率，但未降低非致死性心肌梗死、腦卒中、血運(yùn)重建發(fā)生率和再入院發(fā)生率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突