唐 瑞，羅 銳，宋好鑫，徐 珽，漆 濤△

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041）

相比于普通人群，糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加2～4倍［1］，且約40%的糖尿病患者會發(fā)展為糖尿病腎病［2］。有效控制糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1C）等風(fēng)險因素可降低其死亡、中風(fēng)及心肌梗死的風(fēng)險［3］。但DE BOER等［4］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病的發(fā)病情況并未隨降糖藥物及腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的使用而得到明顯改善。因此，糖尿病的治療對心腎結(jié)局的效果仍值得探討。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體抑制劑（SGLTi）為新型糖尿病治療藥物，通過抑制腎臟中2型鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體，減少葡萄糖的吸收，從而達(dá)到控制血糖的目的［5］。MCGUIRE等［6］研究發(fā)現(xiàn)，SGLTi類藥物可有效降低糖尿病患者主要心血管事件發(fā)生率、心血管源性死亡/心力衰竭住院率及腎臟復(fù)合結(jié)局發(fā)生率。目前，全球范圍內(nèi)已有如卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈等多種SGLTi類藥物上市，僅T?GER等［7］針對使用不同SGLTi患者的心血管結(jié)局進行了比較，但僅對全因死亡率、心血管源性死亡及心力衰竭惡化風(fēng)險進行了報道，且并未根據(jù)不同風(fēng)險等級進行亞組分析。本研究中對不同SGLTi類藥物治療糖尿病的遠(yuǎn)期心腎結(jié)局進行了網(wǎng)狀Meta分析，評估了該類藥物臨床應(yīng)用的差異?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、埃格列凈、索格列凈及其商品名，臨床試驗期間所用編碼，“鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體抑制劑”“糖尿病”“隨機對照試驗”（含中、英文）等為檢索詞，于PubMed，Embase，Web of Science及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）中進行檢索，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2021年5月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病合并或不合并心腎疾病；使用SGLTi進行治療；使用安慰劑或其他降糖藥物作為對照；報道了主要心血管事件（MACE）或腎臟復(fù)合終點；隨機對照試驗（RCT）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文獻(xiàn)；納入人群并非糖尿病患者；無相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)；動物實驗；非RCT研究；糖尿病患者合并非心腎并發(fā)癥。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價

由2名研究人員分別對文獻(xiàn)內(nèi)容進行閱讀，篩選，并提取相應(yīng)數(shù)據(jù)，采用Cochrane的RCT偏倚風(fēng)險評估工具對文獻(xiàn)質(zhì)量進行評價。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

MACE，包括心源性死亡、腦梗死、心肌梗死；腎臟復(fù)合終點，包括腎源性死亡，血清肌酐水平增加1倍，終末期腎臟?。‥SRD），預(yù)估腎小球濾過率（eGFR）下降≥40%等；其他結(jié)局指標(biāo)，如因心力衰竭再住院率、心血管源性死亡風(fēng)險、全因死亡率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata 16.0軟件Network包進行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果以相對危險度（R R）及95%置信區(qū)間（C I）表示，采用倒漏斗圖及Egger′s檢驗評價納入研究的發(fā)表偏倚；針對不同研究間的患者年齡、性別比例、隨訪周期、動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、eGFR，進行網(wǎng)狀Meta分析的傳遞性評價［8］，以Meta回歸探討上述協(xié)變量對結(jié)局的影響，以CINeMA［8］對Meta分析的結(jié)果進行證據(jù)等級評價。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)919篇，最終篩選出9項研究（篩選流程見圖1），納入糖尿病患者61 844例，其中男39 644例，女22 240例；平均年齡58.92歲，使用恩格列凈（EMPA）［9］、卡格列凈（CANA）［10-11］、達(dá)格列凈（DAPA）［12-14］、索格列凈（SOTA）［15-16］、埃格列凈（ERTU）［17］治療的患者分別有4 687例、7 997例、10 140例、5 900例、5 499例，隨訪時間平均170周［見表1。表中，DM為糖尿病，ASCVD為動脈粥樣硬化性心血管疾病，CKD為慢性腎臟病，RWHF為近期心力衰竭惡化，HFpHF為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，EMPA為恩格列凈，CANA為卡格列凈，DAPA為達(dá)格列凈，SOTA為索格列凈，ERTU為埃格列凈，Plb為安慰劑；T為治療組（觀察組），C為對照組；qd為每日用藥1次］。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險

結(jié)果見圖2。其中唐曉笛等［18］的研究并未報告隨機序列產(chǎn)生的方式，且該項研究為非雙盲研究，故評為高偏倚風(fēng)險，其余8項研究均為中心隨機雙盲試驗，因此隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法項均評為低偏倚風(fēng)險；納入研究缺失的病例數(shù)均較少，故數(shù)據(jù)不完整項為低風(fēng)險；并未發(fā)現(xiàn)所納入研究存在選擇性報告偏倚；除唐曉笛的研究外，其余研究因臨床試驗經(jīng)費源自藥品公司贊助，故其他偏倚風(fēng)險項評為高風(fēng)險。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價Fig.2 Evaluation of bias risk of included studies

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)

相比于安慰劑，卡格列凈治療糖尿病時有利于減少MACE的發(fā)生風(fēng)險［R R=1.40，95%C I（1.14，1.73），P＜0.05］，其余組間對比未發(fā)現(xiàn)MACE發(fā)生風(fēng)險的差異；對于糖尿病合并ASCVD［R R=1.36，95%CI（1.00，1.85），P＜0.05］或不合并ASCVD患者［R R=1.45，95%C I（1.19，1.78），P＜0.05］，卡格列凈相比于安慰劑可減少患者MACE的發(fā)生風(fēng)險；不同SGLTi比較發(fā)現(xiàn)，僅糖尿病不合并ASCVD的患者使用卡格列凈和達(dá)格列凈組之間MACE的發(fā)生風(fēng)險存在差異［R R=1.48，95%C I（1.15，1.92），P＜0.05］。詳見表2。

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

相比于安慰劑，卡格列凈［R R=1.78，95%C I（1.32，2.41），P＜0.05］、達(dá)格列凈［R R=1.78，95%C I（1.32，2.40），P＜0.05］、恩格列凈［R R=1.75，95%C I（1.09，2.83），P＜0.05］均能減少糖尿病患者腎臟復(fù)合結(jié)局事件的發(fā)生，詳見表2。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病患者，相比于安慰劑，卡格列凈及達(dá)格列凈均可有效減少腎臟復(fù)合結(jié)局事件的發(fā)生［RR=1.54，95%C I（1.27，1.87），P＜0.05；RR=1.68，95%C I（1.36，2.08），P＜0.05］。

表2 不同SGLTi治療糖尿病患者主要結(jié)局指標(biāo)及次要結(jié)局指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of primary and secondary outcomes of diabetes patients treated with different SGLTi

2.3.3 其他結(jié)局指標(biāo)

相比于安慰劑，卡格列凈及恩格列凈均可減少糖尿病患者心血管源性死亡的發(fā)生；不同SGLTi比較顯示，卡格列凈相比于達(dá)格列凈［RR=1.27，95%CI（1.11，1.69），P＜0.05］、埃格列凈［RR=1.33，95%CI（1.06，1.66），P＜0.05］及索格列凈［R R=1.34，95%CI（1.04，1.72），P＜0.05］，可更有效地降低患者心血管源性死亡的風(fēng)險，達(dá)格列凈相比于恩格列凈［RR=0.65，95%C I（0.50，0.86），P＜0.05］，恩格列凈相比于埃格列凈［R R=1.48，95%CI（1.12，1.96），P＜0.05］及索格列凈［R R=1.50，95%CI（1.11，2.02），P＜0.05］，心血管源性死亡風(fēng)險存在差異。

相比于安慰劑，索格列凈、埃格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈及卡格列凈均可有效降低糖尿病患者因心力衰竭入院的風(fēng)險。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，埃格列凈相比于安慰劑僅減少eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病患者因心衰入院的風(fēng)險［RR=1.97，95%C I（1.32，2.95），P＜0.05］；不同SGLTi治療組間患者心衰入院風(fēng)險并無差異（P＞0.05）；對于不同風(fēng)險的患者，不同SGLTi治療組間全因死亡率的風(fēng)險并無明顯差異（P＞0.05）。

2.4 發(fā)表偏倚風(fēng)險評價

納入研究的不同結(jié)局指標(biāo)經(jīng)倒漏斗圖及Egger′s檢驗未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚。詳見圖3。

圖3 不同結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚評價A.MACE，Egger′s test=0.89 B.Kidney composite outcomes，Egger′s test=0.58 C.CV death，Egger′s test=0.99 D.HHF，Egger′s test=0.18Fig.3 Evaluation of bias of publication studies with different outcomes

3 討論

本研究結(jié)果表明，使用不同SGLTi治療糖尿病患者的MACE、腎臟復(fù)合事件、心力衰竭致住院、全因死亡率等心腎結(jié)局指標(biāo)的發(fā)生風(fēng)險無明顯差異；但不同SGLTi對糖尿病患者心血管源性死亡發(fā)生風(fēng)險的影響不同。

MCGUIRE等［6］的分析結(jié)果顯示，SGLTi用于糖尿病患者時可降低MACE發(fā)生率，可見MACE風(fēng)險降低獲益主要來源于對卡格列凈的研究，且對ASCVD患者更有益。但本研究發(fā)現(xiàn)，針對糖尿病不合并ASCVD患者，相對于達(dá)格列凈，使用卡格列凈具有更低的MACE風(fēng)險的趨勢。對于心血管源性死亡風(fēng)險，相比于MCGUIRE等［6］的研究，本研究發(fā)現(xiàn)，不同SGLTi的治療獲益不同，恩格列凈和卡格列凈具有更多的獲益趨勢，其余結(jié)局指標(biāo)則與已有研究結(jié)果無明顯差異。T?GER等［7］于2021年針對不同SGLTi的遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)獲益進行了網(wǎng)狀Meta分析，同樣發(fā)現(xiàn)使用不同SGLTi糖尿病患者的心血管源性死亡風(fēng)險不同，但該研究并未對更值得關(guān)注的MACE、腎臟復(fù)合結(jié)局等進行研究。

綜上所述，臨床使用不同SGLTi治療糖尿病時，患者的心血管源性死亡風(fēng)險存在一定差異，但對患者MACE、腎臟復(fù)合結(jié)局、HHF及全因死亡率無明顯差異。