吳嘉鳴，馬亞楠，吳巧娟，唐宏霞，彭 一

(1.河北省張家口市第一醫(yī)院東院區(qū)內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000； 2.河北省張家口市橋西區(qū)醫(yī)院檢驗科，河北 張家口 075000)

隨著生活水平的提高，2型糖尿病的發(fā)病率逐年升高，據(jù)統(tǒng)計，中國成年人總糖尿病患病率為12.8%[1]。眾所周知，胰島功能衰退及胰島素抵抗的加重是2型糖尿病發(fā)病和進(jìn)展的重要因素，作為降糖新靶點的胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)具有改善胰島素分泌、減少胰高糖素分泌、抑制胰島β細(xì)胞凋亡等多種機制。目前臨床中廣受關(guān)注的GLP-1受體激動劑有利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽、貝那魯肽、洛塞那肽、司美格魯肽等，如此眾多的GLP-1受體激動劑在藥物吸收、臨床療效、不良反應(yīng)等方面各有不同特點，本研究旨在應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)，探討3種不同半衰期的GLP-1受體激動劑代表藥物利拉魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽治療初發(fā)肥胖2型糖尿病患者前后目標(biāo)葡萄糖范圍內(nèi)時間(time in range ，TIR)等持續(xù)血糖監(jiān)測指標(biāo)的變化特點及其臨床意義。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2019年10月—2021年1月河北省張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的肥胖2型糖尿病患者90例，按照隨機對照研究設(shè)計方案分為利拉魯肽組、度拉糖肽組、貝那魯肽組各30例。利拉魯肽組男性16例，女性14例，年齡35～62歲，平均(50.81±4.39)歲，病程0.50(0.75)年；度拉糖肽組男性15例，女性15例，年齡34～60歲，平均(48.87±5.14)歲，病程0.48(0.72)年。貝那魯肽組男性13例，女性17例，年齡36～59歲，平均(49.90±4.74)歲，病程0.52(0.70)年。3組性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);③糖化血紅蛋白(glucated haemoglobin A1c，HbA1c)6.5%～11%；④體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥24。入選前給予飲食指導(dǎo)、運動調(diào)整基礎(chǔ)上，可聯(lián)合二甲雙胍治療，使用劑量調(diào)整充分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高血糖高滲綜合征、低血糖等糖尿病急性并發(fā)癥；②1型糖尿病；③各種急性感染性疾病，妊娠、哺乳，嚴(yán)重心腦腎等全身重要臟器疾病，電解質(zhì)紊亂，胰腺炎，其他可能導(dǎo)致胃排空異常的胃腸道疾病，胃腸手術(shù)病史等；④甲狀腺髓樣癌等惡性腫瘤；⑤其他影響按療程用藥及隨訪的患者。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2給藥方法 利拉魯肽組患者皮下注射利拉魯肽，1次/d，起始劑量0.6 mg/d，耐受后根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量至1.2 mg/d，最高1.8 mg/d；度拉糖肽組患者皮下注射度拉糖肽，1.5 mg，每周1次；貝那魯肽組患者皮下注射貝那魯肽，0.1 mg/次，3次/d，餐前5 min皮下注射，逐漸增加至治療劑量0.2 mg，3次/d。3組均根據(jù)血糖調(diào)整用藥劑量，觀察12周。

1.3觀察指標(biāo) 治療前及治療12周后觀察BMI、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2 hPG)、HbA1c、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting connecting peptide，F(xiàn)C-P)、尿白蛋白/肌酐(urinary albumin creatinine ratio, UACR)等指標(biāo)，記錄低血糖發(fā)生例數(shù)及嚴(yán)重程度、皮疹、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)、急性胰腺炎等不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)FC-P計算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)=20×FC-P/(FPG-3.5)及胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)=1.5+FPG×FC-P/2.8。3組患者入組后及研究終止前均采用美敦力CGM(722泵)動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system，CGMS)(722泵)監(jiān)測動態(tài)血糖，連續(xù)記錄 3 d 葡萄糖水平，每天記錄 288 個連續(xù)感應(yīng)值，并采用指尖電腦血糖儀每日4次末梢血糖校準(zhǔn)。根據(jù)所得數(shù)據(jù)計算干預(yù)治療前后血糖波動指標(biāo)、TIR，即CGMS監(jiān)測期間24 h內(nèi)血糖值在3.9～10.0 mmol/L的范圍所占的時間百分比，計算平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)。分析TIR與UACR的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。HOMA-β、HOMA-IR及UACR呈非正態(tài)分布，進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后比較，計量資料組間比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前，3組BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、UACR、FINS、FC-P、HOMA-β、HOMA-IR、MAGE、TIR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、UACR、HOMA-IR、MAGE均低于治療前，F(xiàn)INS、FC-P、HOMA-β、TIR高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后,貝那魯肽組BMI、2 hPG低于利拉魯肽組和度拉糖肽組；度拉糖肽組UACR、MAGE低于利拉魯肽組和貝那魯肽組,TIR高于利拉魯肽組和貝那魯肽組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組FPG、HbA1c、FINS、FC-P、HOMA-β、HOMA-IR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.23組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 隨訪過程中3組患者均有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道癥狀和心悸、饑餓感等輕度低血糖反應(yīng)，個別患者出現(xiàn)皮疹，瘙癢不適，可自行消退。貝那魯肽組胃腸道癥狀發(fā)生率高于利拉魯肽組和度拉糖肽組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組患者低血糖、皮疹發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組患者均無急性胰腺炎等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。見表2。

2.3相關(guān)性分析 TIR與UACR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.73,P<0.05)。見圖1。

表1 三組治療前后臨床指標(biāo)比較

表2 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n=30,例數(shù)，%)

圖1 TIR與UACR相關(guān)性分析

3 討 論

糖尿病的治療藥物研發(fā)和相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究迅猛發(fā)展，目前臨床中常見的有磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4 抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、胰島素等多種降糖藥物。GLP-1是一類由腸道L細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性的多肽類物質(zhì)，其降糖機制非常廣泛，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素的分泌、延緩胃排空、抑制肝糖輸出、改善外周組織利用葡萄糖、抑制大腦進(jìn)食中樞等，能有效降低FPG及2 hPG，減輕體重，改善胰島β細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血壓、血脂，減少尿蛋白，改善糖尿病血管并發(fā)癥[2]。隨著大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，GLP-1受體激動劑類藥物在糖尿病治療中的地位不斷提升, 《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》也將其列入降糖治療的重要選擇之一[3]。本研究通過動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)觀察應(yīng)用利拉魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽3種GLP-1受體激動劑的血糖波動特征，探討不同GLP-1受體激動劑對糖尿病患者胰島功能及血管并發(fā)癥的影響。

天然GLP-1是具有30個氨基酸的肽類激素，其末端第2個氨基酸為丙氨酸，可被二肽基肽酶4降解，所以半衰期僅1～2 min，利拉魯肽是較早上市的利用基因重組技術(shù)合成的GLP-1類似物，與內(nèi)源性GLP-1具有97%同源性，通過獨特的自聯(lián)作用使其在皮下吸收入血減慢，同時因在血漿中與白蛋白結(jié)合穩(wěn)定，減緩被二肽基肽酶4及中性內(nèi)肽酶降解，故其清除半衰期大約為13 h，1次/d,即可達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度[4]。度拉糖肽為新型長效GLP-1受體激動劑，包含2個相同且各含有一個經(jīng)過修飾的人GLP-1類似物的二硫鍵連接鏈，通過連接肽共價連接于修飾后的免疫球蛋白重鏈片段(Fc)上，盡管仍與人GLP-1具有90%同源性，但因其相對分子質(zhì)量較大，能夠延緩皮下吸收和腎臟濾過清除，故半衰期約為 30 h，可以實現(xiàn)每周一次皮下注射的長效作用[5]。貝那魯肽是國內(nèi)原研的重組人GLP-1(7-36)，為全人源氨基酸序列，皮下注射后迅速吸收入血，在排泄系統(tǒng)分布較高，可快速清除和降解，無明顯蓄積，故半衰期為11 min左右，作用時間較利拉魯肽短，需要每日3次餐前皮下注射，理論上可用于更好控制2 hPG[6]。

本研究結(jié)果顯示，3種GLP-1受體激動劑均能夠很好的控制2型糖尿病患者的HbA1c、FPG及2 hPG，貝那魯肽組2 hPG水平低于利拉魯肽組和度拉糖肽組(P<0.05)，證實貝那魯肽確有更佳地控制餐后血糖效果，考慮與貝那魯肽餐前注射，促進(jìn)胰島素早期時相分泌有關(guān)。但貝那魯肽在獲得更佳餐后血糖效果的同時，增加進(jìn)餐時惡心、嘔吐等胃腸道癥狀的發(fā)生。有研究證實，GLP-1受體激動劑類藥物能抑制胃排空同時抑制十二指腸、小腸排空，增加飽腹感[7]。本研究結(jié)果顯示，貝那魯肽組較利拉魯肽組和度拉糖肽組患者出現(xiàn)更多惡心、嘔吐、食欲減退現(xiàn)象(P<0.05)，且貝那魯肽組患者普遍較利拉魯肽組癥狀嚴(yán)重，個別患者需應(yīng)用胃復(fù)安等促胃動力藥物，但總體來說，3組胃腸道反應(yīng)均發(fā)生在治療開始后1周以內(nèi)，經(jīng)過藥物及心理疏導(dǎo)等干預(yù)措施，后期均可逐漸耐受。另外，本研究觀察到治療12周后3組BMI均低于治療前(P<0.05)，且貝那魯肽組BMI低于利拉魯肽組和度拉糖肽組(P<0.05)，推測貝那魯肽更強地抑制食欲、減少胃排空作用，可能是造成體重降低的重要因素。已有的相關(guān)研究證實[8-10]，GLP-1受體激動劑在引起更多胃腸道不適的同時，減少更多熱量攝入，從而導(dǎo)致體重減少。事實上，利拉魯肽已被批準(zhǔn)肥胖癥治療的適應(yīng)證。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，和格列美脲相比，度拉糖肽能夠顯著改善胰島β細(xì)胞功能[11]。動物試驗報道，經(jīng)過12周利拉魯肽干預(yù)，糖尿病小鼠的病態(tài)胰島形態(tài)部分恢復(fù)，胰島β細(xì)胞凋亡得到抑制[12]。也有相關(guān)動物試驗報道，利拉魯肽通過上調(diào)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素整合受體表達(dá)，改善胰島素抵抗指數(shù)[13]。本研究經(jīng)過臨床干預(yù)12周后，3組患者HOMA-β高于治療前(P<0.05)，且反映胰島素抵抗的指標(biāo)HOMA-IR均減低(P<0.05)，提示GLP-1受體激動劑類藥物可能具有保護(hù)胰島功能、改善胰島素抵抗作用的類效應(yīng)。

糖尿病患者胰島素抵抗產(chǎn)生多種炎性因子，加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，而抑制應(yīng)激生成可通過減少血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡延緩糖尿病腎病進(jìn)展[14]。研究表明，利拉魯肽可以抑制細(xì)胞凋亡，改善腎臟內(nèi)皮功能，減少糖尿病患者尿蛋白排泄率[15-16]。一般認(rèn)為，UACR反映了早期糖尿病腎病內(nèi)皮細(xì)胞受損、微血管病變的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，3組UACR水平均低于治療前(P<0.05)，推測GLP-1受體激動劑通過改善胰島素抵抗，減少氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮受損，從而減少尿蛋白，保護(hù)腎臟功能。另外研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動與尿蛋白增加密切相關(guān)[17]，而GLP-1受體激動劑度拉糖肽的血藥濃度穩(wěn)定可以發(fā)揮更平穩(wěn)的降糖作用。

TIR是葡萄糖濃度在不同指定范圍內(nèi)的時間，與HbA1c具有一定相關(guān)性，且更能反映血糖控制的多維視角，近年來，以TIR為參數(shù)了解血糖波動對糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險評估重要價值的相關(guān)研究日益增多。本研究通過動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測3組患者24 h血糖波動曲線，計算血糖在3.9～10.0 mmol/L目標(biāo)范圍內(nèi)的TIR及MAGE。結(jié)果顯示，治療12周后3組TIR均高于治療前(P<0.05)，MAGE均低于治療前(P<0.05)，證實GLP-1受體激動劑能夠在有效降糖的同時減少血糖波動，其中度拉糖肽組較其他2組血糖TIR更高，MAGE波動更低，TIR與UACR呈負(fù)相關(guān)，說明血糖穩(wěn)定是度拉糖肽減少早期糖尿病腎病微量蛋白尿的有利因素。

綜上所述，利拉魯肽、度拉糖肽及貝那魯肽均可有效降糖，升高TIR，保護(hù)胰島功能，減少尿微量白蛋白；度拉糖肽治療后TIR改善最明顯，提示具有更好地平穩(wěn)降糖效果，減少血糖波動，從而延緩早期糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展；貝那魯肽有更強地控制餐后血糖、減輕體重，但胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高。