池 誠，王冬敬

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院手術(shù)室，湖北 武漢 430077；2.河北省承德市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

嚴重創(chuàng)傷患者，特別是嚴重創(chuàng)傷性腦損傷(severe traumatic brain injury，sTBI)患者，由于大量失血、全身炎癥損傷等引起的代謝紊亂、失血性休克能繼發(fā)凝血功能障礙，導(dǎo)致多器官衰竭，能顯著增加死亡風險[1]。相對于其他部位損傷，sTBI患者大量失血相對少見，且液體復(fù)蘇更嚴格，提示其凝血功能障礙機制更復(fù)雜，可能與損傷誘發(fā)的血小板大量活化或凝血因子過度激活有關(guān)[2]。目前，不缺乏嚴重創(chuàng)傷患者凝血功能變化對其預(yù)后影響的研究，但針對sTBI患者的研究較少，且多為小樣本量研究、缺乏預(yù)測臨界值[3-4]，而早期明確凝血功能對sTBI患者預(yù)后的影響，有助于早期篩查高危人群、個體化治療。本研究探討sTBI患者凝血功能變化對其短期預(yù)后的影響，報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 回顧性分析2015年12月—2020年12月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬梨園醫(yī)院收治的sTBI患者329例的臨床資料。其中男性231例，女性98例；年齡30～58歲，平均(42.4±12.3)歲。納入標準：①經(jīng)MRI/CT等影像學檢查證實為sTBI；②格拉斯昏迷評分量表(Glasgow coma scale，GOS)評分<9分；③受傷至入院<4 h。排除標準：①合并血液系統(tǒng)疾?。虎诮诜每鼓幬?；③除sTBI外，合并其他致死性損傷(多發(fā)傷)；④免疫功能異?；蚴褂妹庖咭种苿┱?；⑤家屬不配合治療者。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2方法 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者入院時臨床資料，①一般資料：包括性別、年齡、合并疾病等；②入院時生命特征：血壓、心率；③受傷情況：受傷類型、中線移位、瞳孔對光反應(yīng)等；④系統(tǒng)評分：GOS評分；⑤凝血功能：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、D-二聚體；⑥治療情況：是否手術(shù)等。其中APTT>40 s/PT>15 s/血小板<120×109/L為凝血功能障礙[4-5]。

1.3分組 根據(jù)患者住院期間轉(zhuǎn)歸，分為預(yù)后良好組(GOS評分3～5分)190例和預(yù)后不良組(GOS評分<3分)139例。

1.4統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析確定sTBI患者預(yù)后不良的危險因素，采用ROC曲線對各自變量的診斷價值進行評定，分為預(yù)測價值較低(AUC<0.6)、中等(AUC 0.6～0.8)、較高(AUC>0.8)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1凝血功能障礙發(fā)生情況 329例sTBI患者共發(fā)生凝血功能障礙102例(31.00%)，其中190例預(yù)后不良組發(fā)生凝血功能障礙78例(56.12%)，139例預(yù)后良好組發(fā)生凝血功能障礙24例(12.63%)，預(yù)后不良組凝血功能障礙發(fā)生率高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=70.956,P<0.001)。

2.2單因素分析 預(yù)后不良組Fib低于預(yù)后良好組，入院時中線移位>5 mm、瞳孔對光反應(yīng)雙陰、行急性手術(shù)比例高于預(yù)后良好組，APTT、PT長于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組性別、年齡、合并癥、平均動脈壓、心率、受傷原因、血糖、D-二聚體水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

1 mmHg=0.133 kPa

2.3多因素回歸分析 以sTBI患者預(yù)后(良好=0，不良=1)為因變量，以中線移位(≤5 mm=0，>5 mm=1)、瞳孔對光反應(yīng)雙陰(否=0，是=1)、急診手術(shù)(否=0，是=1)、Fib(≤2.7 g/L=0，>2.7 g/L=1)、APTT(≤39.3 s=0，>39.3 s=1)、PT(≤14.6 s=0，>14.6 s=1)為自變量(連續(xù)變量以中位數(shù)為界限轉(zhuǎn)化為分類變量)，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示PT>14.6 s、APTT>39.3 s是sTBI患者預(yù)后不良的危險因素，F(xiàn)ib>2.7 g/L是保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 sTBI患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of poor prognosis in patients with sTBI

2.4凝血功能指標對sTBI預(yù)后不良的預(yù)測價值 ROC曲線顯示，F(xiàn)ib、PT、APTT預(yù)測sTBI患者預(yù)后不良的AUC分別為0.735(95%CI:0.658～0.811,P<0.001)、0.843(95%CI:0.783～0.902,P<0.001)、0.762(95%CI:0.691～0.833,P<0.001)。以PT預(yù)測的價值較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3，圖1。

表3 凝血功能指標對sTBI預(yù)后不良的預(yù)測價值Table 3 The predictive value of coagulation function indexes for poor prognosis of sTBI

圖1 Fib、PT、APTT預(yù)測sTBI患者預(yù)后不良的ROC曲線

3 討 論

sTBI導(dǎo)致的腦損傷能引起意識障礙、昏迷、持續(xù)性感染、全身凝血功能障礙等，進一步加重腦組織損傷，病情危重且進展迅速，已成為重癥監(jiān)護病房死亡的主要原因之一[6]。既往有學者報道，sTBI患者住院期間預(yù)后不良發(fā)生率為42.86%[6]。倪萌等[7]研究顯示，sTBI患者住院期間預(yù)后不良發(fā)生率高達74%。常盼盼等[4]對58例嚴重創(chuàng)傷患者研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良發(fā)生率為24.14%。本研究結(jié)果顯示，329例sTBI患者住院期間預(yù)后不良139例，發(fā)生率為42.25%，與文獻[8]報道相近。提示，應(yīng)關(guān)注sTBI短期預(yù)后不良風險。

凝血功能障礙是sTBI患者常見的臨床表現(xiàn)，亦是導(dǎo)致患者預(yù)后較差的主要原因之一。TBI能釋放大量組織因子，激活血小板而促進外源性凝血系統(tǒng)啟動[8]。此外，sTBI發(fā)生后組織損傷、代謝紊亂等均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，誘發(fā)血小板聚集和凝血因子活化，啟動凝血反應(yīng)[9]。據(jù)報道，嚴重創(chuàng)傷患者合并凝血功能障礙比例為10%～25%，而在sTBI患者中，發(fā)生凝血功能障礙的風險更高[10]。本研究結(jié)果顯示，329例sTBI患者，31.00%發(fā)生凝血功能障礙，符合上述報道。有文獻比較了有/無凝血功能障礙的嚴重創(chuàng)傷患者預(yù)后差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者的死亡風險是后者的3～4倍[11-12]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組凝血功能障礙發(fā)生率顯著高于預(yù)后良好組，亦符合上述報道[9]。提示，應(yīng)嚴密監(jiān)測sTBI患者凝血功能變化，以有助于及時處理病情危重患者，并幫助判斷病情變化、治療效果。

3.1PT PT可反映外源性凝血功能，機體發(fā)生sTBI損傷后，血腦屏障被破壞，凝血因子Ⅲ大量釋放入血并啟動外源性凝血。徐瑾等[13]研究顯示，多發(fā)性創(chuàng)傷患者院內(nèi)死亡組PT顯著延長。在對高血壓導(dǎo)致腦出血患者的研究中發(fā)現(xiàn)，隨出血量增加，嚴重程度加重，PT逐漸延長，提示PT能反映患者病情嚴重程度[14]。急性腦卒中合并出血患者中，亦觀察到相同的結(jié)論，且相關(guān)性分析顯示，PT與病情程度呈正相關(guān)[15]。常盼盼等[4]對嚴重創(chuàng)傷患者的研究顯示，PT與其預(yù)后呈正相關(guān)，PT延長是sTBI患者短期預(yù)后不良的危險因素。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組PT長于預(yù)后良好組，多因素Logistic回歸分析顯示，校正后PT>14.6 s患者的死亡風險是PT≤14.6 s的1.66倍。與劉陳松等[16]的報道相符。ROC曲線分析顯示，PT預(yù)測sTBI患者預(yù)后不良的AUC為0.843，臨界值為14.9 s，提示PT預(yù)測sTBI患者預(yù)后不良價值較高。可能是由于：①外源性凝血功能啟動后使血液呈高凝狀態(tài)、全身微血栓形成、加重組織循環(huán)障礙、全身組織低灌注，增加患者死亡風險[8]；②廣泛微血栓形成消耗了大量凝血因子，致后期凝血因子不足引起PT延長，表現(xiàn)為出血增多，而血液丟失可進一步加劇凝血因子消耗，誘發(fā)持續(xù)性感染及低血容量休克[11]。

3.2APTT APTT是反映內(nèi)源性凝血功能的指標，外源性凝血系統(tǒng)啟動后，可通過Ⅻ啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，進一步加重凝血功能障礙，加劇病情進展。有報道顯示，APTT延長是肝衰竭患者預(yù)后不良的獨立危險因素[16]。在各種類型的腦出血患者中，APTT延長可反映病情嚴重程度[14]。在嚴重創(chuàng)傷患者中，APTT延長與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)[3]。但上述研究均未進行多因素分析，可能存在混雜因素的影響。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組APTT長于預(yù)后良好組，多因素Logistic回歸分析顯示,校正其他因素的影響后，發(fā)現(xiàn)APTT延長是sTBI患者短期預(yù)后不良的獨立危險因素，ROC曲線分析顯示，APTT預(yù)測sTBI患者預(yù)后不良的AUC為0.762，臨界值為39.8 s，預(yù)測價值為中等，不如PT，可能是由于sTBI患者的凝血功能障礙主要是由于凝血因子Ⅲ、Ⅶ導(dǎo)致的外源性凝血系統(tǒng)啟動有關(guān)，而PT能反映外源性凝血功能，故其預(yù)測價值較高[11]。

3.3Fib Fib參與血小板聚集，并能促進血管內(nèi)皮細胞收縮、痙攣，從而加重組織低灌注、組織缺血。Fib水平與血液黏性有關(guān)，隨其含量增加，血液黏稠度增高、呈高凝狀態(tài)。既往報道顯示，腦卒中導(dǎo)致的腦出血患者中，隨病情加重，F(xiàn)ib逐漸增加[14]。但近年來研究顯示，嚴重創(chuàng)傷死亡患者Fib水平低于存活者，F(xiàn)ib與其預(yù)后呈負相關(guān)[3,13]。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，在校正其他因素后，F(xiàn)ib是sTBI患者預(yù)后的保護因素，與文獻[17]報道相符?？赡艿脑颍篎ib為創(chuàng)傷早期時向反應(yīng)蛋白，嚴重創(chuàng)傷出血后Fib大量丟失導(dǎo)致血小板減少，加重組織出血，導(dǎo)致病情進一步進展[18]。ROC曲線分析顯示，F(xiàn)ib亦能預(yù)測sTBI患者預(yù)后。

本研究創(chuàng)新性：①既往關(guān)于凝血功能障礙與sTBI預(yù)后關(guān)系的研究中，多數(shù)是僅僅進行組間比較，缺乏多因素分析，而本研究進行了多因素Logistic回歸分析，可初步減少偏倚；②本研究確定了PT、APTT、Fib預(yù)測sTBI預(yù)后的臨界值，并比較了其預(yù)測效能，有助于臨床對患者進行危險分層。本研究不足：為回顧性分析，需前瞻性大樣本研究進一步驗證。

綜上所述，sTBI患者合并凝血功能障礙較常見，PT、APTT延長，F(xiàn)ib降低患者的短期死亡風險增加，且以PT對其的預(yù)測價值最高。提示，臨床應(yīng)密切監(jiān)測sTBI患者凝血功能變化，以便早期發(fā)現(xiàn)病情進展，及時干預(yù)。