潘晨，曹明楠，馬華瑞，廖音，崔璨，張志琪，崔向麗*（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 00050；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00070；.北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，北京 000）

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑可降低心血管事件死亡率、減緩腎臟疾病發(fā)展，目前已廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療，常見的不良反應(yīng)包括泌尿生殖系統(tǒng)感染。臨床也越來越關(guān)注長期使用SGLT2抑制劑造成的反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染是否會增加膀胱癌發(fā)生的概率。目前尚沒有基于美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）對SGLT2抑制劑和膀胱癌的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價的研究。本研究的目的是通過對真實世界上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)的挖掘，明確SGLT2抑制劑和膀胱癌的關(guān)聯(lián)性，描述SGLT2抑制劑相關(guān)的膀胱癌事件的特點以及SGLT2抑制劑類藥物的預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于美國FAERS數(shù)據(jù)庫。以SGLT2抑制劑藥品商品名和通用名為檢索詞進(jìn)行檢索，提取數(shù)據(jù)庫中33個季度（2013年1月1日至2021年3月31日）的不良事件報告，SGLT2抑制劑類藥物在美國上市的時間見表1。本研究分析目標(biāo)藥物或首要懷疑藥物為SGLT2抑制劑的報告，剔除SGLT2抑制劑未列為首要懷疑藥物的報告。

表1 美國上市的四種SGLT2抑制劑
Tab 1 Four SGLT2 inhibitors approved in American

中文通用名 英文通用名 商品名 上市時間卡格列凈 Canagliflozin Invokana 2013年達(dá)格列凈 Dapagliflozin Farxiga 2014年恩格列凈 Empagliflozin Jardiance 2014年埃格列凈 Ertugliflozin Steglatro 2017年

1.2 膀胱癌不良事件術(shù)語

FAERS數(shù)據(jù)庫采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medi-cal Dictionary for Drug Regulatory Activities，Med-DRA）中的首選術(shù)語（preferred term，PT）編碼不良事件，本研究在參考既往有關(guān)膀胱癌研究的基礎(chǔ)上，檢索MedDRA 23.0版本，確定4個膀胱癌不良事件PT：“Bladder cancer[10005003]”“Bladder cancer recurrent[10005005]”“Bladder transitional cell carcinoma[10005084]”“Transitional cell carcinoma[10044412]”。

1.3 評價方法

本研究基于比例失衡分析法和貝葉斯分析法挖掘SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌不良事件信號，包括報告比值法（reporting odds ratio，ROR）、比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）、貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）和伽馬泊松分布縮減法（multi-item Gamma Passion shrinker，MGPS）四種方法，表2 列舉了比例失衡分析法四格表，表3列舉了四種方法計算公式和評價標(biāo)準(zhǔn)，其中a、b、c、d的定義見表2。

表2 比例失衡分析法四格表
Tab 2 Four quadrants of measure of disproportionality analysis

藥物 目標(biāo)不良事件報告數(shù)其他不良事件報告數(shù) 合計目標(biāo)藥物 a b a＋b其他藥物 c d c＋d合計 a＋c b＋d a＋b＋c＋d

表3 四種方法的公式和評價標(biāo)準(zhǔn)
Tab 3 Summary of major algorithms in signal detection

方法 公式 評價標(biāo)準(zhǔn)ROR ROR＝（a/b）/（c/d） 95%CI＞1，n≥3 95%CI＝eln（ROR）±1.96（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）0.5 PRR PRR＝[a/（a＋c）]/[b/（b＋d）] PRR≥2 95%CI＝eln（PRR）±1.96（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）0.5 95%CI＞1，n≥3 BCPNN IC＝log2a（a＋b＋c＋d）/[（a＋c）（a＋b）] IC025＞0 IC025＝eln（IC）－1.96（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）0.5 MGPS EBGM＝a（a＋b＋c＋d）/[（a＋c）（a＋b）] EBGM05＞2，n＞0 EBGM05＝eln（EBGM）－1.64（1/a＋1/b＋1/c＋1/d）0.5

1.4 統(tǒng)計方法

應(yīng)用R語言3.3.2版本進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。對于分類變量以頻數(shù)（百分比）描述，采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗；對于連續(xù)性變量：如果符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用獨立樣本

t

檢驗；如果不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位間距）描述，采用Wilcoxon秩和檢驗。以雙側(cè)

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌報告篩選流程

共獲得SGLT2抑制劑相關(guān)不良事件報告52 337份，剔除SGLT2抑制劑未列于首要懷疑藥物報告2912份，共獲得SGLT2抑制劑相關(guān)不良事件報告49 425份，其中疑似SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌報告195份（見圖1），占SGLT2抑制劑相關(guān)不良事件0.39%。

圖1 篩選流程圖Fig 1 Selection process

2.2 SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌報告基本信息

SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌患者及不良事件報告基本特征見表4，達(dá)格列凈相關(guān)膀胱癌事件報告例數(shù)最多（

n

＝101），其次為恩格列凈（

n

＝50）和卡格列凈（

n

＝44），埃格列凈（2017年美國上市）未見膀胱癌相關(guān)報道。

表4 FAERS數(shù)據(jù)庫收到的SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌報告的基本特征
Tab 4 Demographic and clinical characteristics of patients with SGLT2 inhibitors related bladder cancer from the FAERS database

?

195例SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌不良事件中，年齡不詳患者78例（40%），老年患者（≥65歲）比中年患者（45～64歲）報告數(shù)量多（35.72%

vs

24.10%）；性別不詳患者30例（15.38%），男性患者比女性患者報告數(shù)量多（71.28%

vs

13.33%）；報告者以醫(yī)療人員為主（85.64%）；報告66.67%來自北美洲，19.49%來自歐洲。臨床結(jié)局方面：死亡患者12例（6.15%），威脅生命患者15例（7.69%），住院患者29例（14.97%），其他結(jié)局患者139例（71.28%）。

SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌不良事件發(fā)生和接收報告年份見圖2。每份報告均有接收報告年份，但89例（45.64%）不良事件發(fā)生年份不詳。SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌呈現(xiàn)先增長后減少趨勢，2016－2019年數(shù)量相對較高。

圖2 SGLT2抑制劑不同年份報告例數(shù)和發(fā)生例數(shù)Fig 2 Number of reports and events of SGLT2 inhibitors related bladder cancer

2.3 四種方法檢測SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌事件

ROR、PRR、BCPNN和MGPS四種方法分析結(jié)果見表5，SGLT2抑制劑整體和達(dá)格列凈四種方法分析結(jié)果都顯示達(dá)到陽性信號標(biāo)準(zhǔn)；達(dá)格列凈ROR、PRR、IC、EBGM值最高，信號強度最高；恩格列凈ROR和BCPNN兩種方法達(dá)到陽性信號標(biāo)準(zhǔn)，卡格列凈僅BCPNN法達(dá)到陽性信號標(biāo)準(zhǔn)。埃格列凈未見膀胱癌相關(guān)報告，暫未進(jìn)行計算。

表5 四種方法檢測SGLT2相關(guān)膀胱癌事件信號
Tab 5 Signals of SGLT2 inhibitors related bladder cancer by four algorithms

?

2.4 SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌預(yù)后分析

分析SGLT2抑制劑類藥物相關(guān)膀胱癌的死亡比例（見圖3），發(fā)現(xiàn)恩格列凈相關(guān)的膀胱癌未造成患者死亡，卡格列凈和達(dá)格列凈相關(guān)膀胱癌的死亡比例（11.36%

vs

6.93%）差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＝0.51）；卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈相關(guān)膀胱癌導(dǎo)致的住院比例（34.09%

vs

27.72%

vs

26.00%）中卡格列凈相關(guān)膀胱癌導(dǎo)致的住院比例最高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＝0.65）。

圖3 SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌的報告例數(shù)、對應(yīng)的死亡比例和住院比例Fig 3 Number of reports，fatality rates and hospitalization rates of SGLT2 related bladder cancer

3 討論

本研究用四種方法對FAERS數(shù)據(jù)庫的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，探討SGLT2抑制劑在上市后膀胱癌相關(guān)不良事件的監(jiān)測情況。納入4個SGLT2抑制劑，其中達(dá)格列凈用四種方法均檢測到陽性信號，且相關(guān)膀胱癌風(fēng)險最高，臨床需要提高警惕；恩格列凈和卡格列凈分別有兩種和一種方法檢測到陽性信號；埃格列凈上市時間晚（2017年），未觀察到膀胱癌相關(guān)不良事件。膀胱癌一般有幾年的潛伏期，典型如環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的膀胱癌發(fā)生時間中位數(shù)是2.7年，故現(xiàn)在下定論也為時過早，仍需延長觀察時間，對各大不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并匯總分析，開展隨訪期長的臨床研究等。

目前已發(fā)表的對于SGLT2抑制劑是否會增加膀胱癌的風(fēng)險還沒有一致結(jié)論：2015年和2017年的兩項meta分析結(jié)果以及2021年的一項挖掘歐洲數(shù)據(jù)庫的研究均表明SGLT2抑制劑與膀胱癌的風(fēng)險增加相關(guān)；但2017年的meta分析結(jié)果遭到了Kohler和Shaikh兩位學(xué)者的質(zhì)疑，且2014年和2019年的兩項動物實驗以及2019年的一項meta分析結(jié)果均表明SGLT2抑制劑不增加膀胱癌風(fēng)險，關(guān)于SGLT2抑制劑是否會引起膀胱癌風(fēng)險增加目前存在爭議。本研究用真實世界數(shù)據(jù)分析結(jié)果支持了SGLT2抑制劑可能增加膀胱癌風(fēng)險的觀點。

對本研究中使用SGLT2抑制劑后膀胱癌風(fēng)險增加分析如下：① SGLT2抑制劑相關(guān)的慢性尿路感染，引起反復(fù)膀胱刺激導(dǎo)致膀胱癌風(fēng)險增加；② SGLT2抑制劑增加尿液葡萄糖濃度，為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)；③ 用藥后泌尿生殖系統(tǒng)感染增多，促使患者積極檢查，利于發(fā)現(xiàn)早期膀胱癌，但并不排除部分患者用藥前已罹患膀胱癌。

一項納入5478例使用SGLT2抑制劑患者的研究發(fā)現(xiàn)9例膀胱癌，均為男性，其中7例≥65歲。本研究也觀察到老年、男性患者所占比例更高。提示臨床對于老年男性患者更需警惕膀胱癌風(fēng)險。預(yù)后方面，本研究暫未觀察到SGLT2抑制劑相關(guān)的膀胱癌致死比例和住院比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義，需進(jìn)一步擴大樣本量研究。

本研究仍存在以下局限性：① FAERS數(shù)據(jù)庫沒有使用SGLT2抑制劑總?cè)巳旱男畔?，對于年齡和性別的影響也只能描述性分析，無法進(jìn)行卡方檢驗；② 患者可能在用藥之前已罹患膀胱癌，但未及時就診導(dǎo)致未發(fā)現(xiàn)，故SGLT2抑制劑與膀胱癌的因果關(guān)系并不能肯定；③ 本研究未對合并用藥進(jìn)行分析，尚無法評估合并用藥的影響，有待進(jìn)一步研究。

綜上，本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫，對SGLT2抑制劑相關(guān)膀胱癌進(jìn)行了信號挖掘，提示對于使用SGLT2抑制劑尤其是使用達(dá)格列凈的患者，需要警惕膀胱癌的風(fēng)險，并且有必要進(jìn)行長期持續(xù)的真實世界數(shù)據(jù)監(jiān)測。