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        雷公藤甲素二元醇質(zhì)體的制備及評價

        2022-03-30 02:05:06管詠梅楊麗娜胡育森李哲陳麗華朱衛(wèi)豐吳文婷臧振中江西中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室南昌330004
        中南藥學 2022年2期
        關(guān)鍵詞:質(zhì)體卵磷脂藥量

        管詠梅,楊麗娜,胡育森,李哲,陳麗華,朱衛(wèi)豐,吳文婷,臧振中(江西中醫(yī)藥大學,現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室,南昌 330004)

        雷公藤甲素(triptolide,TP)是從傳統(tǒng)中藥雷公藤中提取出的環(huán)氧二萜內(nèi)酯類化合物,具有顯著的免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗生育及抗腫瘤等作用,但嚴重的毒副反應,尤其是肝腎毒性,限制了其臨床應用。研究發(fā)現(xiàn),TP經(jīng)皮給藥,既可減少消化道毒性,避免首過效應,又可透過皮膚緩慢、持續(xù)地發(fā)揮療效。醇質(zhì)體(ethosome)作為新一代脂質(zhì)體,是由磷脂、高體積分數(shù)乙醇(或丙二醇等)和水組成的具囊泡結(jié)構(gòu)的給藥載體。與普通脂質(zhì)體相比,其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、包封率較高、粒徑較小,有更好的膜流動性,可使藥物透過皮膚角質(zhì)層或黏膜細胞,使其在皮膚真皮層上滯留量更多,是良好的皮膚與黏膜給藥載體,在局部和全身治療方面均具有較好的應用前景。二元醇質(zhì)體(binary ethosome)是在醇質(zhì)體的基礎(chǔ)上進一步改進而得的,具有制備簡單、性質(zhì)更穩(wěn)定、生物利用度更高及緩釋藥物等特點。同時,卵磷脂作為醇質(zhì)體的必備成分,具有一定的抗氧化效果,也可在一定程度上減少皮膚毒性,增強患者的順應性。因此,本試驗擬將TP制備成二元醇質(zhì)體,以增加其皮膚滲透量,縮短起效時間,提高TP的療效,為TP經(jīng)皮給藥方式提供新的參考。

        1 材料

        1.1 儀器

        Agilent 1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);TP-6智能透皮試驗儀(天津正通科技有限公司);Malwern Nano-S納米粒度儀(英國馬爾文公司);超聲波細胞粉碎儀(上海五相儀器有限公司,型號:JY92-IIDN);SIGMA3-18K高速冷凍離心機(美國SIGMA公司);透射電子顯微鏡(TEM)(FEI TeenaiTM Spirit TEM 120KV);ZNCL-BS智能磁力攪拌器(西安安泰儀器科技有限公司);BS124S 電子分析天平(北京Sartorius儀器系統(tǒng)有限公司);EPED-ESL-10TH試驗室級超純水器(南京易普易達科技發(fā)展有限公司);KQ3200E型超聲波清洗器(昆明市超聲儀器有限公司)。

        1.2 試藥

        大豆卵磷脂(LipoidS100,德國Lipoid公司,批號:8030760);膽固醇(北京索萊寶生物有限公司,批號:527G035);TP對照品(質(zhì)量分數(shù)≥98%,成都普菲德生物技術(shù)有限公司,批號:200724);丙二醇、無水乙醇(分析純,西隴科學股份有限公司);甲醇(色譜級,美國Tedia公司);超純水(南京易普達科技發(fā)展有限公司)。

        1.3 動物

        SPF級健康雄性SD大鼠,體質(zhì)量(200±20)g,購自江西中醫(yī)藥大學試驗動物中心,許可證號SCXK(贛)2018-0003。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 TP二元醇質(zhì)體的制備[16]

        稱取適量大豆卵磷脂、膽固醇及丙二醇于燒杯中,加入TP乙醇水溶液,置磁力攪拌器(30℃,500 r·min)上混合均勻,作為醇相,吸取于注射器中;另取含一定量超純水的燒杯置于磁力攪拌器中,將注射器中醇相緩慢滴加于水相,水合30 min,冰浴探頭式超聲(200 W,超聲5 s,間隙5 s)5 min,混懸液用0.22 μm濾膜濾過,即得TP二元醇質(zhì)體??瞻锥假|(zhì)體同法制得。

        2.2 TP含量測定

        2.2.1 HPLC條件 色譜柱:Gemini-NX C110A(250 mm×4.6 mm,5 μm);流 動 相:甲 醇-水(50∶50,

        V/V

        ),檢測波長:218 nm,柱溫:30℃,流速:1.0 mL·min,進樣量:10 μL。

        2.2.2 供試品溶液的制備 精密量取TP二元醇質(zhì)體0.4 mL,甲醇破乳定容于5 mL量瓶中,超聲10 min,0.22 μm濾膜濾過,即得TP二元醇質(zhì)體供試品溶液??瞻讓φ杖芤撼患铀幬锿馔芍频?。

        2.2.3 方法學考察

        ① 線性試驗:精密稱取TP對照品5.0 mg置10 mL量瓶中,甲醇定容,即得質(zhì)量濃度為500 μg·mL的TP對照品儲備液,用甲醇分別稀釋為20、50、100、125、250、400 μg·mL的系列對照品溶液,HPLC分別測定峰面積,以TP質(zhì)量濃度(

        x

        ,μg·mL)對峰面積(

        y

        )作線性回歸,得方程為:

        y

        =19.13

        x

        -178.6,

        r

        =0.9993,線性濃度范圍為20~400 μg·mL。

        ② 專屬性試驗:將空白對照溶液、對照品溶液及TP二元醇質(zhì)體供試品溶液,按照“2.2.1”項下條件檢測,結(jié)果顯示TP對照品溶液與TP二元醇質(zhì)體供試品溶液出峰時間相同,且空白對照溶液在相應位置無干擾峰,表明專屬性良好。

        ③ 精密度試驗:分別取低、中、高3個質(zhì)量濃度(20、100、250 μg·mL)的TP對照品溶液連續(xù)進樣6次,結(jié)果得日內(nèi)

        RSD

        分別為0.79%、0.66%、1.1%;連續(xù)測定3日,得日間

        RSD

        分別為0.85%、0.80%、0.88%,表明儀器精密性良好。④ 穩(wěn)定性試驗:供試品溶液于0、2、4、6、8、10、12、24 h進樣檢測,結(jié)果24 h內(nèi)樣品的

        RSD

        為0.69%,表明樣品穩(wěn)定性良好。⑤ 重復性和回收率試驗:制備6份相同質(zhì)量濃度(40 μg·mL)對照品溶液,進樣檢測,

        RSD

        為1.6%,表明重復性良好。取空白二元醇質(zhì)體溶液1 mL共9份,加入同體積20、100、250 μg·mL的對照品溶液(

        n

        =3),渦旋震蕩,超聲,進樣測定,結(jié)果表明低、中、高質(zhì)量濃度的TP加樣回收率均在95%~105%,

        RSD

        分別為2.5%、1.9%、0.25%,符合要求。

        2.3 包封率的測定

        考察超濾離心法測定包封率的條件,向Nanosep 10 kDa 超濾管加入400 μL醇質(zhì)體,分別以不同轉(zhuǎn)速(4000、8000、12 000、16 000、20 000 r·min)和時間(5、10、15、20、25 min)離心,取續(xù)濾液,甲醇定容至5 mL量瓶,進樣檢測。結(jié)果離心轉(zhuǎn)速為16 000 r·min、離心時間為15 min,組內(nèi)樣品濃度

        RSD

        均小于5%,重現(xiàn)性高。設(shè)超濾離心后定容的溶液中TP濃度為

        C

        ,取等量(400 μL)TP二元醇質(zhì)體加甲醇破乳定容至5 mL,測得TP濃度為

        C

        ,包封率EE(%)=(1-

        C

        /

        C

        )×100%,其中

        C

        表示游離藥物的量;

        C

        為TP二元醇質(zhì)體懸液中藥物的總量。

        2.4 單因素考察

        參考相關(guān)文獻,可知制備溫度、磁力攪拌器轉(zhuǎn)速、水合時間、超聲功率、膽卵比(膽固醇∶卵磷脂)、二元醇比例、TP投藥量、卵磷脂、醇相用量等9個因素對二元醇質(zhì)體的制備工藝有較大影響,因此需考察各因素對包封率和粒徑的影響,明確制備工藝參數(shù)。

        考察不同制備溫度(25、35、45、55、65℃)、不同轉(zhuǎn)速(300、400、500、600、700 r·min)、不同水合時間(10、20、30、40、50 min)、不同超聲功率(100、150、200、250、300 W)、膽卵比(1∶10、2∶10、3∶10、4∶10、5∶10)、二元醇(乙醇∶丙二醇)比例(9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5)、TP投藥量(2、4、6、8、10 mg)、卵磷脂用量(0.25%、0.50%、1.0%、1.50%、2.0%、2.50%、3.0%)、醇相用量(20%、30%、40%、50%、60%)的影響,從粒徑和包封率的變化趨勢可確定TP二元醇質(zhì)體的制備溫度為35℃、轉(zhuǎn)速為600 r·min、水合時間為30 min、超聲功率為300 W、二元醇比例為7∶3、膽卵比為1∶5;而在試驗中發(fā)現(xiàn)投藥量、卵磷脂用量及醇相用量三個因素對制劑穩(wěn)定性影響較大,因此需進一步優(yōu)化工藝參數(shù)(見圖1)。

        圖1 單因素試驗考察各因素對二元醇質(zhì)體制備工藝的影響Fig 1 Effect of various factors on the preparation of binary ethosomes by single factor test

        2.5 Box-Behnken響應面法優(yōu)化處方

        根據(jù)單因素試驗結(jié)果,選擇投藥量、卵磷脂用量及醇相用量作為研究因素,運用Design Expert 8.0.6軟件優(yōu)化處方,以粒徑和包封率為評價指標,因素水平表和試驗組設(shè)計分別見表1和表2。

        表1 因素水平表Tab 1 Factor and level

        水平 因素A.投藥量/mgB.卵磷脂用量/(mg·mL-1)C.醇相用量/%-1 6 2 30 0 8 6 40 1 10 10 50

        表2 Box-Behnken試驗設(shè)計表
        Tab 2 Box-Behnken experimental design table

        No. A. 投藥量/mg B. 卵磷脂用量/(mg·mL-1)C. 醇相用量/% 粒徑/nm 包封率/%1 8.00 6.00 40.00 127.80 61.47 2 8.00 10.00 50.00 222.80 64.60 3 6.00 6.00 50.00 227.80 62.98 4 8.00 6.00 40.00 132.10 75.34 5 8.00 2.00 50.00 214.30 70.17 6 8.00 6.00 40.00 123.80 72.14 7 8.00 10.00 30.00 151.20 55.62 8 10.00 6.00 30.00 161.60 59.81 9 6.00 10.00 40.00 118.40 52.96 10 8.00 6.00 40.00 128.20 66.24 11 8.00 6.00 40.00 133.20 66.78 12 10.00 6.00 50.00 235.80 70.61 13 6.00 2.00 40.00 126.30 36.95 14 10.00 10.00 40.00 126.50 60.54 15 10.00 2.00 40.00 130.10 53.88 16 6.00 6.00 30.00 145.40 58.32 17 8.00 2.00 30.00 127.80 37.49

        2.5.1 粒徑模型方程擬合 通過各項結(jié)果得回歸方程為:

        Y

        =129.02+4.51

        A

        +2.55

        B

        +39.34

        C

        +1.08

        AB

        -2.05

        AC

        -3.72

        BC

        +4.97

        A

        -8.66

        B

        +58.67

        C

        ??芍谠摋l件下,對TP二元醇質(zhì)體粒徑影響因素由大到小為C>A>B,即醇相用量>投藥量>卵磷脂用量,且各因素存在交互作用,方程

        R

        =0.9888,失擬項為0.0577,表明相對于純誤差沒有顯著性差異,證明回歸方程擬合成功。顯著性檢驗結(jié)果顯示

        C

        <0.0001,為極其顯著。采用二次多項回歸方程對試驗數(shù)據(jù)擬合,以粒徑為中心,繪制等高線和三維曲面圖,預測TP二元醇質(zhì)體的最佳處方,結(jié)果見圖2。

        圖2 粒徑的效應值與各因素的三維曲面圖和等高線圖Fig 2 Three-dimensional surface plot and contour plot of the effect value of particle size and factors

        2.5.2 包封率模型方程擬合 通過各項結(jié)果得回歸方程為:

        Y

        =68.39+4.20

        A

        +4.40

        B

        +7.14

        C

        -2.34

        AB

        +1.54

        AC

        -5.92

        BC

        -5.68

        A

        -11.64

        B

        +0.21

        C

        ??芍谠摋l件下,對TP二元醇質(zhì)體包封率影響因素由大到小為C>B>A,即醇相用量>卵磷脂用量>投藥量,且各因素存在交互作用,方程

        R

        =0.8680,失擬項為0.3527,表明相對于純誤差沒有顯著性差異,證明回歸方程擬合成功。顯著性檢驗結(jié)果顯示

        B

        <0.005,較為顯著。采用二次多項回歸方程對試驗數(shù)據(jù)擬合,以包封率為中心,繪制等高線和三維曲面圖,預測TP二元醇質(zhì)體的最佳處方,結(jié)果見圖3。

        圖3 包封率的效應值與各因素的三維曲面圖和等高線圖Fig 3 Three-dimensional surface plot and contour plot of the effect value of the encapsulation rate and factors

        2.5.3 最優(yōu)處方及驗證試驗 由響應面優(yōu)化的結(jié)果可知,最終確定處方方案:TP投藥量為8.3 mg,卵磷脂濃度為6.9 mg·mL,醇相用量為38.5%。進行3次平行試驗,粒徑的預測值為125.634 nm,實際值為(124.7±0.46)nm,

        RSD

        為0.37%,包封率的預測值為68.3377 nm,實際值為(67.26±1.33)nm,

        RSD

        為2.0%,表明預測值與實際值無顯著性差異,建立的模型預測性良好。

        2.6 TP二元醇質(zhì)體質(zhì)量評價

        2.6.1 外觀評價 制備最優(yōu)處方的醇質(zhì)體,觀察其外觀澄清透明,有淡藍色乳光。

        2.6.2 粒徑、PDI與電位分布 按最優(yōu)處方平行制備TP二元醇質(zhì)體3份,使用27%乙醇生理鹽水稀釋10倍,測定最優(yōu)處方的二元醇質(zhì)體(

        n

        =3)平均粒徑為(124.7±0.46)nm,PDI為(0.166±0.02),Zeta電位為(-14.7±0.47)mV,如圖4。

        圖4 二元醇質(zhì)體粒徑與Zeta電位分布Fig 4 Particle size and Zeta potential distribution of binary ethosomes A.粒徑(particle size);B.電位(Zeta potential)

        2.6.3 形態(tài)觀察 吸取TP二元醇質(zhì)體20 μL滴加于銅網(wǎng)上,5%磷鎢酸負染,干燥后置于透射電鏡下觀察TP二元醇質(zhì)體為類球囊狀,如圖5。

        圖5 二元醇質(zhì)體透射電鏡圖(×40 000)Fig 5 Transmission electron microscopy of the binary ethosomes(×40 000)

        2.6.4 穩(wěn)定性考察 將3份TP二元醇質(zhì)體分別放置于4℃冰箱及25℃恒溫箱中保存7 d,測定包封率、粒徑和PDI,結(jié)果見表3,可知4℃各項指標均優(yōu)于25℃,可能是4℃下乙醇揮發(fā)減少,卵磷脂穩(wěn)定性較好,因此選擇在低溫條件4℃下進行保存。

        表3 二元醇質(zhì)體穩(wěn)定性試驗(=3)
        Tab 3 Stability test of binary ethosomes (=3)

        時間/d 粒徑/nm PDI 包封率/%4℃ 25℃ 4℃ 25℃ 4℃ 25℃0 125.3±0.46 125.3±0.46 0.173±0.004 0.173±0.004 68.28±1.33 66.35±1.45 3 126.2±1.28 127.93±1.10 0.195±0.018 0.198±0.012 66.74±1.63 66.74±1.63 7 130.6±2.11 149.26.6±5.61 0.226±0.014 0.278±0.010 63.31±2.29 53.11±2.74

        2.7 體外透皮研究

        2.7.1 供試液的制備 按照“2.1”項下制備TP二元醇質(zhì)體溶液;將丙二醇換為乙醇同“2.1”項下方法制得TP普通醇質(zhì)體和TP乙醇水溶液。

        2.7.2 Franz擴散池體外透皮試驗 大鼠麻醉后除去腹部粗毛和絨毛,剪下腹部皮膚后頸椎脫臼處死,去除腹部皮膚下多余的脂肪和組織用生理鹽水并清洗干凈,濾紙擦干。取30%乙醇生理鹽水15 mL為接收液,大鼠皮平鋪在改良的Franz擴散池上,角質(zhì)層朝上,真皮層朝下,排出裝置內(nèi)氣泡,封口后置于池中[水?。?7±0.2)℃,300 r·min],活化皮膚30 min以上,TP乙醇水溶液、TP普通醇質(zhì)體、TP二元醇質(zhì)體溶液分別給藥1 mL,于2、4、6、8、10、12、24 h取 樣1 mL,同時補充等量的37℃接收液,測定樣品含量。

        2.7.3 標準曲線的建立 精密量取質(zhì)量濃度為500 μg·mL的TP對照品儲備液1.6 mL置10 mL量瓶中,用30%乙醇生理鹽水定容,即得80 μg·mL的TP稀釋對照品溶液,逐級對半稀釋,得到40、20、10、5、2.5、1.25 μg·mL的對照品溶液,0.22 μm濾膜濾過,進樣測定峰面積,以TP質(zhì)量濃度(

        x

        ,μg·mL)對峰面積(

        y

        )作線性回歸得方程為:

        y

        =19.45

        x

        +2.198,

        r

        =0.9999,線性范圍為1.25~80 μg·mL。2.7.4 方法學考察 方法同“2.2.3”項下,結(jié)果日內(nèi),日間精密度

        RSD

        均小于0.76%,24 h樣品穩(wěn)定性

        RSD

        為0.35%,重復性

        RSD

        為1.1%,均符合要求。取某給藥組24 h接收液0.5 mL共9份,加入同體積2.5、10、40 μg·mL的對照品溶液(

        n

        =3),渦旋震蕩,超聲,按照“2.2.1”項下條件檢測,結(jié)果表明回收率均在95%~105%,

        RSD

        分別為3.8%、4.1%、1.4%,符合要求。

        取最低質(zhì)量濃度1.25 μg·mL的對照品溶液,按照“2.2.1”項下條件檢測,信噪比大于10,定量限檢驗符合要求。

        2.7.5 單位面積累積透過量 利用體外透皮試驗中TP普通醇質(zhì)體、TP二元醇質(zhì)體和TP乙醇水溶液的累積透過量與時間的關(guān)系進行釋放特性研究,根據(jù)擬合方程結(jié)果及滲透動力學參數(shù)表示TP二元醇質(zhì)體的體外透皮效果。公式如下:

        上式中

        Q

        為第

        n

        各時間點的單位面積累積透過量,

        A

        表示有效透皮面積,

        C

        為第

        n

        個點測得的藥物濃度,

        V

        為接收池體積,

        V

        為每次取樣體積。計算TP普通醇質(zhì)體、TP二元醇質(zhì)體和TP乙醇水溶液各個時間點的單位面積累積透過量,繪制透過量(

        Q

        ,μg·cm)-時間(

        t

        ,h)曲線,結(jié)果見圖6,表明TP普通醇質(zhì)體、TP二元醇質(zhì)體和TP乙醇水溶液中TP 在24 h單位面積累積透過量分別為(549.99±47.97)、(751.62±27.38)、(957.71±40.20)μg·cm。將數(shù)據(jù)進行零級動力學方程、一級動力學方程和Higuchi 方程模型擬合,結(jié)果見表4,根據(jù)

        R

        可知,TP二元醇質(zhì)體符合Higuchi方程,對

        Q

        (μg·cm)-

        t

        (h)進行線性回歸分析,得直線斜率即為穩(wěn)態(tài)透皮速率(

        J

        ),滲透動力學參數(shù)以擬合度最高的方程為準,見表5。

        圖6 普通醇質(zhì)體、二元醇質(zhì)體和TP乙醇水溶液的Qn(n=3)Fig 6 Qn of ethosomes,binary ethosomes and ethanol-water solution of triptolide(n=3)

        表4 TP普通醇質(zhì)體、TP二元醇質(zhì)體和TP乙醇水溶液的體外透皮量-時間模型擬合
        Tab 4 Model fitting equation of in vitro transdermal volume-time of ethosomes,binary ethosomes and ethanol-water solution of triptolide

        制劑 模型 擬合結(jié)果 擬合優(yōu)度(R2)TP普通醇質(zhì)體零級動力學模型Q=25.406t-13.209 0.9363一級動力學模型lgQ=0.0598t+1.5894 0.6935 Higuchi模型 Q=166.55t1/2-254.70 0.9635 TP二元醇質(zhì)體零級動力學模型Q=33.964t+18.784 0.9038一級動力學模型lgQ=0.0535t+1.8577 0.6719 Higuchi模型 Q=255.79t1/2-313.12 0.9565 TP乙醇水溶液零級動力學模型Q=43.162t+33.698 0.8934一級動力學模型lgQ=0.053t+1.9791 0.6613 Higuchi模型 Q=288.11t1/2-391.47 0.9531

        表5 TP普通醇質(zhì)體、TP二元醇質(zhì)體和TP乙醇水溶液的滲透動力學參數(shù)
        Tab 5 Osmotic kinetic parameters of ethosomes,binary ethosomes and ethanol-water solution of triptolide

        制劑 Q-t方程 R2 Q24/(μg·cm-2) Js/(μg·cm-2·h)TP普通醇質(zhì)體 Q=166.55t1/2-254.70 0.9635 549.99±47.97 166.55 TP二元醇質(zhì)體 Q=255.79t1/2-313.12 0.9565 751.62±27.38 255.79 TP乙醇水溶液 Q=288.11t1/2-391.47 0.9531 957.71±40.20 288.11

        體外透皮給藥研究發(fā)現(xiàn),TP二元醇質(zhì)體的釋藥速率和累積釋放量要明顯高于普通醇質(zhì)體,且相較于TP乙醇水溶液,TP二元醇質(zhì)體的TP釋放與Higuchi模型擬合度較高,表明TP二元醇質(zhì)體具有較好的皮膚穿透力。

        3 討論

        近年來,外用制劑的開發(fā)為有毒中藥的臨床應用帶來更廣闊的前景,尤其是在提高藥物滲透、安全無毒等理念的研究環(huán)境下,柔性脂質(zhì)體一出現(xiàn)就備受關(guān)注。二元醇質(zhì)體在其制備方式上打破了傳統(tǒng)醇質(zhì)體的束縛,提示更多元化醇質(zhì)體開發(fā)的可能性。

        TP作為雷公藤的主要活性成分,能對關(guān)節(jié)炎等疾病起到良好的治療作用,且經(jīng)皮給藥制劑是關(guān)節(jié)炎治療中常用的給藥方式,具有能直接作用于病灶部位、起效速度快及毒副作用小等優(yōu)點,故本研究將TP制成二元醇質(zhì)體并對其進行質(zhì)量評價。參考醇質(zhì)體制備工藝,以粒徑和包封率作為重要的評價指標,選取對二元醇質(zhì)體影響較大的投藥量、卵磷脂用量、醇相用量三個因素進行Box-Behnken設(shè)計,優(yōu)化處方,最終確定TP二元醇質(zhì)體制備工藝為制備溫度35℃、轉(zhuǎn)速600 r·min、水合時間30 min、超聲功率300 W、二元醇比為7∶3、 膽卵比為1∶5,TP投藥量8.3 mg,卵磷脂濃度6.9 mg·mL,醇相用量38.5%,并加以驗證。經(jīng)過外觀、粒徑、PDI與電位、形態(tài)、穩(wěn)定性的檢測,證明制得的TP二元醇質(zhì)體分布均勻,穩(wěn)定性較好,且釋藥速率和累積釋放量均高于普通醇質(zhì)體,相較于TP乙醇水溶液,與Higuchi模型擬合度較高,具有較好的皮膚穿透力,可為TP經(jīng)皮給藥劑型提供參考。接下來課題組會將其制備成凝膠劑,并對其進行評價,旨在為TP臨床應用提供一種更為安全、有效的藥物制劑。

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