王 勇,曾海濤,劉國兵

湖南省長沙市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科,湖南長沙 410015

冠心病(CHD)是目前威脅我國老年人身體健康的主要疾病之一,目前臨床上對于CHD 患者冠狀動脈中重度狹窄的治療通常采用經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(PCI)進(jìn)行血運(yùn)重建,從而改善冠狀動脈狹窄導(dǎo)致的心肌缺血情況,而術(shù)后需長期服用抗血小板聚集類藥物可預(yù)防PCI導(dǎo)致的不良反應(yīng),對避免心血管意外事件(CAD)的發(fā)生具有明顯的作用[1-2]。既往研究顯示,PCI術(shù)后血小板反應(yīng)情況與患者CAD 發(fā)生密切相關(guān),故通過監(jiān)測患者術(shù)后血小板反應(yīng)性對于預(yù)測患者CAD 發(fā)生,并進(jìn)行早期干預(yù),從而提高PCI術(shù)后患者中位生存時間具有重要的意義,但其成本相對較高,廣泛開展檢測具有一定的限制[3-4]。

已有研究證實(shí),冠狀動脈粥樣硬化是導(dǎo)致血脂異常與CHD 發(fā)生的主要因素[5-6]。脂蛋白A(LpA)作為人體脂代謝的重要參與者,其對于冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生具有重要影響,但目前臨床上對于其具體作用過程尚存在一定爭議,故本研究對LpA 與血小板之間關(guān)系進(jìn)行研究,為完善此類患者術(shù)后情況的評價(jià)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年3月于本院就診并行PCI治療的CHD 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中對于CHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],同時達(dá)到PCI指征;(2)年齡≥65歲;(3)患者及家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往CHD 診斷史,曾接受過PCI治療或長期服用他汀類藥物史;(3)對PCI治療不耐受;(3)嚴(yán)重的肝、腎功能不全;(4)伴有終末期惡性疾病,且預(yù)計(jì)存活時間不超過2年;(5)先天性心臟疾病、瓣膜疾病或嚴(yán)重的心力衰竭;(6)伴有影響血小板功能的血液系統(tǒng)疾病,如血友病、白血病等;(7)短期內(nèi)急性感染性疾病史。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過后實(shí)施。本研究共納入患者214 例,平均年齡(78.32±6.24)歲,其中男137例、女77例,平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.14±1.97)kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 PCI 由經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管內(nèi)科副主任職稱以上醫(yī)師根據(jù)患者CT 血管造影結(jié)果及PCI手術(shù)指南[8]選擇PCI術(shù)式及支架類型。所有患者術(shù)后均接受1年冠心病二級預(yù)防治療,包括雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林腸溶片100 mg/d,替格瑞洛片180 mg/d)及阿托伐他汀(20 mg/d)治療。

1.2.2 隨訪方法 術(shù)后患者達(dá)到出院條件后安排出院,根據(jù)《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中相關(guān)要求[7],結(jié)合本研究實(shí)際,出院后每周對患者進(jìn)行電話隨訪,如患者隨訪期間未出現(xiàn)手術(shù)及術(shù)后治療不良反應(yīng)或并發(fā)癥則分別于出院后1、3、6、12及24個月到院進(jìn)行冠狀動脈重建,重建結(jié)果不理想則考慮進(jìn)行冠狀動脈造影進(jìn)一步明確相關(guān)問題;如隨訪過程中患者感到不適則要求盡快到院進(jìn)行檢查,明確情況,及時對癥處理。

1.2.3 再狹窄定義及分組方法 支架置入節(jié)段及支架附近5 mm 范圍內(nèi)節(jié)段管腔直徑狹窄程度≥50%即為支架內(nèi)再狹窄[9]。根據(jù)患者是否發(fā)生再狹窄將患者分為再狹窄組及未狹窄組。

1.2.4 血小板反應(yīng)性檢測方法 主要通過血小板反應(yīng)指數(shù)(PRI)反映患者PCI術(shù)后血小板反應(yīng)性。選用美國賽默飛世爾公司提供的Attune NxT 流式細(xì)胞儀,于術(shù)后第7天采集患者外周血標(biāo)本,并分為3份,第1份加入前列腺素1(PEG1)及血管擴(kuò)張刺激磷酸蛋白(VASP)熒光檢測試劑(靜息狀態(tài)),第2份在第1份的基礎(chǔ)上加入腺苷二磷酸(ADP)(激活狀態(tài)),第3份在ADP+PEG1的基礎(chǔ)上增加測IgG1的熒光檢測試劑,分別檢測3份樣本的熒光強(qiáng)度(MFI)水平,而后計(jì)算出VASP靜息及激活狀態(tài)下平均值,最終計(jì)算出PRI具體值;具體公式:MFI靜息=MFIVASP+PEG1-MFIIgG1+ADP+PEG1;MFI激活=MFIVASP+ADP+PEG1-MFIIgG1+ADP+PEG1;PRI=[(MFI靜息-MFI激活)/MFI靜息]×100%。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 年齡、性別構(gòu)成、BMI、高血壓或糖尿病病史、CHD 家族史、吸煙史。

1.3.2 手術(shù)相關(guān)指標(biāo) 術(shù)前狹窄程度、病變部位、病變血管數(shù)、病變類型,以及支架直徑、長度及個數(shù)。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查資料 (1)血常規(guī):血紅蛋白(HGB)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板平均體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW);(2)肝、腎功能指標(biāo):丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR) ;(3)血脂:總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及LpA;(4)血小板反應(yīng)性:PRI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);采用Logistic回歸方程分析影響再狹窄發(fā)生的相關(guān)因素;采用線性回歸分析PRI與各指標(biāo)之間的相關(guān)性;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組情況及兩組患者一般資料比較 截至2021年3月31日,所有患者隨訪時間為15～24個月,中位隨訪時間為18個月;隨訪期間共43例患者發(fā)生再狹窄,故最終分組為狹窄組(n=43)和未狹窄組(n=171)。兩組患者一般資料顯示,狹窄組患者BMI高于未狹窄組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者其余一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者手術(shù)相關(guān)資料比較 狹窄組患者術(shù)前狹窄程度高于未狹窄組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)資料比較

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較 狹窄組患者LDL-C、LpA 水平及PRI均明顯高于未狹窄組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見表3。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較()

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較()

2.4 隨訪期間再狹窄發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以術(shù)后發(fā)生再狹窄為因變量(1=是,0=否),以單因素分析P<0.1的指標(biāo)(BMI、術(shù)前狹窄程度、LDL-C、LpA、PRI)為自變量,進(jìn)行Logistic回歸分析,方法選擇:向前,有條件。結(jié)果顯示,BMI、術(shù)前狹窄程度、LDL-C、LpA 為影響再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表4。

表4 隨訪期間再狹窄發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.5 與PRI相關(guān)的多因素線性回歸分析 參考Logistic回歸分析結(jié)果,以PRI作為因變量,將所有再狹窄相關(guān)變量作為自變量進(jìn)行多因素線性回歸分析,結(jié)果顯示,LpA 水平與PRI之間呈正相關(guān)(P<0.05),見表5。

表5 與PRI相關(guān)的多因素線性回歸分析

3 討論

PCI對于改善CHD 患者由于冠狀動脈狹窄導(dǎo)致的心臟血流變化效果顯著,也是提高此類患者遠(yuǎn)期生存率的重要方法,是目前臨床上重度冠狀動脈狹窄患者的首選治療方式[10]。本研究中再狹窄發(fā)生率為20.09%(43/214),而HUANG 等[11]研究顯示年齡對于PCI術(shù)后再狹窄具有顯著的影響,這個可能是導(dǎo)致本研究中患者再狹窄發(fā)生率較高的原因。

本研究結(jié)果顯示,BMI、LDL-C 是影響再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這一點(diǎn)反映了再狹窄可能與患者脂代謝異常有關(guān)。既往研究中雖然對于具體機(jī)制未得到明確結(jié)論,但是血脂水平異常對于患者術(shù)后再狹窄的發(fā)生具有影響的結(jié)論已經(jīng)得到了大量研究的證實(shí)。首先,血脂水平升高可能導(dǎo)致游離脂肪的水平升高,支架也會導(dǎo)致血管局部結(jié)構(gòu)增厚,使血液中脂肪更易堆積從而發(fā)生局部增厚的情況[12-13]。其次,脂代謝還可能影響體內(nèi)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的水平,炎癥因子也是誘導(dǎo)動脈粥樣硬化發(fā)生的重要因素[14]。因此,脂代謝對于再狹窄的發(fā)生具有顯著影響。NAGATA等[15]研究也發(fā)現(xiàn),BMI及LDL-C 等脂代謝相關(guān)指標(biāo)對于再狹窄的發(fā)生具有顯著的影響。本研究結(jié)果還顯示,術(shù)前狹窄程度與隨訪期間再狹窄發(fā)生有關(guān),對于術(shù)前狹窄程度越嚴(yán)重的患者,其血管損傷及血管壁代謝異常的可能性也越大,術(shù)后再狹窄發(fā)生的可能性越大,這與李奪等[16]的研究結(jié)果相似。LpA 主要由肝臟合成,是維持體內(nèi)脂肪結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的主要物質(zhì),MALAKAR 等[17]研究顯示,LpA 可以作用于動脈粥樣硬化斑塊,從而維持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,故其對于促進(jìn)斑塊體積增加具有直接作用。本研究結(jié)果顯示,LpA 為影響再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明LpA 水平對于PCI再狹窄具有一定影響,需要針對性進(jìn)行干預(yù)。

既往研究顯示,血管內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致血小板局部聚集誘發(fā)動脈斑塊形成[18-19],PCI作為侵入性操作,由于支架的植入誘發(fā)血管損傷的可能性增加,同時支架作為外源性物質(zhì),還會誘發(fā)局部發(fā)生免疫反應(yīng),從而加重局部炎性反應(yīng)導(dǎo)致血管損傷加重,故PCI會導(dǎo)致術(shù)處血管損傷從而誘導(dǎo)血小板聚集,最終誘發(fā)再狹窄的發(fā)生,這也是術(shù)后患者需要長期服用抗血小板藥物的主要原因[20]。

血小板對于動脈斑塊的形成影響機(jī)制尚未完全清楚,但SILVA 等[21]研究顯示,血小板活性是反映血小板聚集程度的指標(biāo)之一,而LpA 可以通過自身賴氨酸殘基的表面物質(zhì)直接與血小板發(fā)生反應(yīng),從而導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,從而影響粥樣斑塊的形成。本研究結(jié)果顯示,患者PRI與LpA 水平呈正相關(guān),說明了二者在CHD 患者PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生過程中可能存在有協(xié)同作用。BERGER 等[22]研究中顯示,LpA中的低密度脂蛋白(LDL)顆粒進(jìn)入血管后附著血管壁,由于局部含氧量較高,從而具有發(fā)生氧化的傾向變?yōu)檠趸疞DL,氧化LDL 誘導(dǎo)局部氧化應(yīng)激反應(yīng)從而觸發(fā)血小板活化;還有研究指出,氧化LDL 還可以激活活性氧簇(ROS)相關(guān)基因,導(dǎo)致ROS水平升高,從而抑制PI3K/AKT/mTOR 信號通路的下游活性,促進(jìn)血小板自噬,加重血小板聚集[23]。而VAN DER VALK 等[24]研究還指出,LpA 還可以與纖溶酶原競爭結(jié)合纖維蛋白表面,通過降低局部組織型纖溶酶原激酶與纖溶酶原蛋白結(jié)合來阻止其激活,從而抑制固有纖維蛋白溶解并刺激血栓生成前相關(guān)途徑,導(dǎo)致血小板反應(yīng)性增加,以上充分說明了LpA 對于血小板活性具有顯著的影響。

本研究為單中心小樣本量研究,結(jié)果可能存在一定偏倚,同時對于LpA 與血小板的其他指標(biāo)的關(guān)系尚缺乏有效論據(jù)予以證實(shí),需要在今后的研究中增加評價(jià)血小板狀態(tài)的指標(biāo),進(jìn)行與LpA的關(guān)系研究來全面闡述LpA 在影響血管再狹窄發(fā)生中的作用。

綜上所述,LpA 與老年冠心病患者PCI后血小板反應(yīng)性及血管再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有顯著相關(guān)性。