李詩雨，牛瑞蘭，王博，姜瑩，王知力

解放軍總醫(yī)院超聲診斷科，北京 100853；*通信作者 王知力 wzllg@sina.com

非腫塊型乳腺病變（non-mass breast lesions，NML）是由美國放射學(xué)學(xué)院提出的3種乳腺病變之一，占乳腺異常的5%～9%[1]。NML是2個不同的掃查方向上不具備空間占位效應(yīng)的乳腺病變，超聲診斷特異性較低[2]。超聲造影（CEUS）可以實時動態(tài)觀察乳腺病變內(nèi)微血管的分布[3]，剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）可以全面評價病灶內(nèi)部硬度[4]。多模態(tài)超聲有助于鑒別和區(qū)分乳腺病變[5]，但目前針對NML的研究較少。本研究擬探討超聲多模態(tài)成像在NML診斷中的應(yīng)用價值，提高超聲對NML的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2021年1—8月于解放軍總醫(yī)院行常規(guī)超聲（US）、CEUS及SWE檢查的44例女性患者，共47個乳腺病灶。所有患者均行穿刺活檢、旋切活檢或手術(shù)?；颊吣挲g22～72歲，平均（42±10）歲；病變最大徑0.9～8.8 cm，平均（3.3±1.9）cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺常規(guī)超聲檢查為NML；②無雞蛋、牛奶、海鮮過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期女性或不能配合檢查者，惡病質(zhì)及患有嚴重基礎(chǔ)疾病者；②術(shù)前已接受相關(guān)放射治療和藥物治療；③SWE及CEUS前已行粗針或細針穿刺活檢。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（S2021-683-01），患者均簽署知情同意書。

1.2 超聲造影檢查 采用Minray Resona 7s（Mindray Medical International公司）進行US及CEUS檢查，使用L11-3線陣探頭，頻率5.6～10.0 MHz。患者取平臥或側(cè)臥位，雙上肢上舉。首先對病灶行US檢查，記錄病灶的部位、大小、形態(tài)、回聲、血流信號、是否伴有微鈣化等。確定病灶血流信號最豐富的切面，進入至CEUS模式。打開雙幅成像，將焦點調(diào)至病灶后側(cè)，待圖像穩(wěn)定后，靜脈推注5 ml聲諾維（Bracco公司），然后推注5 ml生理鹽水。患者保持平靜呼吸，記錄造影動態(tài)視頻3 min，保存后行脫機分析。

1.3 SWE檢查 采用AixPlorer超聲診斷儀（SuperSonic Imagine公司），選取L10-2線陣探頭，頻率2～10 MHz。于病灶處行US檢查，顯示病灶后囑患者平靜呼吸。保存圖像進行SWE測量前，將超聲探頭放置于病灶上方3 s，以穩(wěn)定SWE圖像。病灶位于彈性盒中心直徑最長的平面上，未經(jīng)壓縮即可獲得SWE圖像。選定感興趣區(qū)后，使用超聲系統(tǒng)內(nèi)置的量化工具在SWE圖像上測量定量彈性參數(shù)。記錄3個不同切面病灶組織的最大、平均、最小彈性模量，病變與周圍相同深度組織的彈性比值，有無“硬環(huán)征”等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件。連續(xù)變量中，若符合正態(tài)分布，用±s表示；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值，比較US、US+SWE、US+CEUS、US+CEUS+SWE的診斷效能。采用Z檢驗比較ROC曲線下面積（AUC）的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理診斷 47個病灶中，病理分析顯示乳腺癌21個（44.7%），其中浸潤性乳腺癌12個，導(dǎo)管原位癌9個；乳腺良性病變26個（55.3%），其中纖維腺瘤12個，乳腺腺病6個，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤3個，乳腺炎癥細胞浸潤3個，纖維腺病伴假性血管瘤1個，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤樣增生1個。

2.2 良、惡性NML常規(guī)超聲及超聲造影增強特征分析惡性NML較良性NML的直徑更大、微鈣化發(fā)生率更高、血流信號豐富（P均＜0.05），見表1及圖1、2。CEUS中，與良性NML比較，惡性NML更易出現(xiàn)造影時病灶面積增大和滋養(yǎng)血管結(jié)構(gòu)改變（P均＜0.05），見表2。良、惡性NML在方向、邊界、內(nèi)部回聲、增強時間、增強模式、增強強度、增強方向、增強形狀、增強邊界、消退時間等方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1、2。

表1 良、惡性非腫塊型乳腺病變常規(guī)超聲特征比較[個（%）]

表2 良、惡性非腫塊型乳腺病變超聲造影特征比較[個（%）]

2.3 良、惡性NML彈性特征分析 SWE顯示，惡性NML的平均、最大、最小彈性模量以及彈性模量與周圍組織的比值、發(fā)生“硬環(huán)征”的概率均高于良性NML（P均＜0.05），見表3及圖1、2。

表3 良、惡性非腫塊型乳腺病變的SWE特征比較

2.4 多模態(tài)超聲診斷效能比較 US+SWE+CEUS的AUC顯著大于US（Z=3.432，P=0.027）。US+SWE+CEUS的AUC大于US+SWE和US+CEUS，但三者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表4。

表4 不同超聲診斷對良、惡性非腫塊型乳腺病變的診斷價值

3 討論

近年乳腺癌對年輕女性的威脅有所增加[6]。既往研究表明，某些類型的乳腺癌，特別是導(dǎo)管內(nèi)癌，在常規(guī)超聲下常表現(xiàn)為NML[7]。本研究中，乳腺癌占NML中的44.7%（21/47），其中導(dǎo)管內(nèi)癌占42.9%（9/21）。因此，明確區(qū)分良、惡性NML至關(guān)重要。目前，SWE及CEUS在鑒別診斷乳腺病變中的重要作用已得到多方面研究，而多模態(tài)超聲（US+CEUS+SWE）在NML的應(yīng)用研究相對較少。

3.1 良、惡性NML的常規(guī)超聲特征 本研究中，惡性NML的鈣化、血流信號豐富的發(fā)生率顯著高于良性，病灶直徑明顯大于良性病灶，與既往研究一致[2,8]。王知力等[9]研究表明，微鈣化高度提示非腫塊乳腺癌。Xu等[3]的研究將微鈣化作為惡性NML的獨立危險因素，表明微鈣化與惡性NML相關(guān)。低回聲區(qū)合并微鈣化的陽性預(yù)測值可達78.26%[10]。Li等[2]報道，高血管性和低血管性分別與惡性、良性NML相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。此外，盡管50%以上的惡性乳腺腫塊有縱向生長的趨勢（縱橫比＞1）[5]，但本研究中93.6%（44/47）的NML橫徑均與乳腺平行（縱橫比＜1），其中95.2%（20/21）的惡性NML橫徑也與乳腺平行（縱橫比＜1），可能與惡性NML大多沿導(dǎo)管生長有關(guān)。

3.2 良、惡性NML的超聲造影特征 本研究中，非腫塊型乳腺癌多表現(xiàn)為造影時病灶范圍增大、伴隨滋養(yǎng)血管，與前期研究[11]相符，這可能是由于血管內(nèi)皮因子表達增加導(dǎo)致的非腫塊型乳腺癌微血管增加，進而向周圍乳腺組織侵襲[12-13]。Xu等[3]的研究表明，惡性NML表現(xiàn)為早期增強、高增強、范圍增大和滋養(yǎng)血管。St?blen等[1]研究證實乳腺惡性病灶周邊較中心有更多的腫瘤微血管集中。增強區(qū)的擴大可反映病灶內(nèi)微血管的真實密度和分布[14]。本研究中，19.0%（4/21）的非腫塊型乳腺癌造影時病灶范圍并未增大，14.3%（3/21）的非腫塊型乳腺癌造影時未見明顯滋養(yǎng)血管。可能是由于即使周圍血管缺乏或免疫機制抑制病灶血管形成，部分非腫塊型乳腺癌仍然可以在周圍毛細管網(wǎng)絡(luò)能夠滋養(yǎng)其生長的情況下生長[15]。

3.3 良、惡性NML的剪切波彈性特征 本研究中，惡性NML的最大、平均、最小彈性模量、與周圍組織彈性比值及“硬環(huán)征”檢出率均高于良性NML，與前期研究[16-17]相符，這可能是由于在惡性NML浸潤侵襲的過程中，膠原蛋白、纖維蛋白合成并分泌，在細胞外基質(zhì)中堆積，導(dǎo)致非腫塊型乳腺癌彈性模量增加[18]。而增多的膠原纖維組織主要存在于非腫塊型乳腺癌病灶周圍，因而出現(xiàn)“硬環(huán)征”[19]。本研究中，7.7%（2/26）的良性NML出現(xiàn)“硬環(huán)征”，1例為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，1例為乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤樣增生，提示良性NML在發(fā)生、發(fā)展過程中與惡性NML存在部分重疊，也可能出現(xiàn)病灶周圍膠原纖維組織增多。

3.3 多模態(tài)超聲診斷效能比較 本研究提出聯(lián)合US、CEUS和SWE的多模態(tài)方法評價NML的良惡性，US+CEUS+SWE的AUC最大，明顯大于常規(guī)超聲。既往研究表明，常規(guī)超聲診斷NML的敏感度僅為75.0%，特異度僅為76.5%[10]；本研究中敏感度（66.7%）下降，但特異度（96.2%）提高。在多種超聲方法聯(lián)合診斷效果比較中，US+CEUS+SWE的敏感度和特異度最高，分別為95.2%和92.3%。US+CEUS+SWE的AUC大于US+SWE、US+CEUS，但無顯著差異，可能與樣本量較少有關(guān)，且診斷結(jié)果也受到部分主觀因素的影響。

本研究存在一定的局限性：①NML的樣本采集較少，樣本直徑較大，＜1 cm的病變較少；②在圖像特征分析中未評估不同觀察者的影響；③超聲造影定量分析也將是以后進一步研究中需要完善的目標(biāo)。

綜上所述，US、CEUS和SWE聯(lián)合的多模態(tài)診斷方法可以提高NML的診斷效能，有助于評價NML的良惡性。