李婷婷，呂國榮，沈浩霖，陳可悅，李玲，楊舒萍*

1.福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院超聲醫(yī)學科，福建 漳州 363000；2.泉州醫(yī)學高等專科學校母嬰健康服務應用技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，福建 泉州 362000；*通信作者 楊舒萍 2419981500@qq.com

近年，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的發(fā)病率不斷上升[1-3]。有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者預后密切相關(guān)[3-4]。頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是PTC轉(zhuǎn)移的首站淋巴結(jié)，術(shù)前準確評估中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central compartment lymph node metastasis，CLNM）有助于制訂臨床決策[5-6]。CT及MRI檢測CLNM的敏感度較低，分別為55%和41%[1,7]；由于頸部復雜的解剖關(guān)系，超聲對CLNM的檢出率僅為30.0%～40.0%[8]。既往研究構(gòu)建模型術(shù)前預測頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但模型泛化能力差，難以在臨床廣泛應用[9-10]。基于美國放射學會甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（American college of radiology thyroid imaging reporting and data system，ACR TI-RADS）構(gòu)建模型鮮有報道[11]。因此，本研究基于ACR TI-RADS評分系統(tǒng)[11]，應用赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）構(gòu)建PTC發(fā)生CLNM的風險預測模型，以提高術(shù)前預測CLNM的準確性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 開發(fā)隊列：選取2019年1—12月于福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院行甲狀腺全切或次全切除術(shù)+頸部淋巴結(jié)清掃（包括中央?yún)^(qū)和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)）的住院患者，納入標準：①年齡≥18歲；②術(shù)前行甲狀腺及雙側(cè)頸部淋巴結(jié)超聲檢查；③甲狀腺病灶及頸部淋巴結(jié)術(shù)后病理提示PTC。排除標準：①超聲圖像不完整；②既往甲狀腺手術(shù)史；③超聲評估和記錄的結(jié)節(jié)與病理明確的癌灶不一致；④病理診斷雙側(cè)腺葉PTC僅單側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；⑤頸部超聲可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；⑥跳躍性轉(zhuǎn)移。最終納入284例PTC共296枚癌灶，其中男76例，女208例；273例單發(fā)癌灶，10例2枚癌灶，1例3枚癌灶；最大徑約3.1～43.0 mm，平均（10.3±6.4）mm。

驗證隊列：選取2020年1—4月于福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院行甲狀腺全切或近全切除術(shù)+頸部淋巴結(jié)清掃的住院患者，納入和排除標準同上，最終納入54例PTC共59枚癌灶，其中男12例，女42例；最大徑約3.3～36.5 mm，平均（10.0±6.3）mm。分析癌灶及頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的超聲征象，并記錄患者年齡、性別、癌灶數(shù)量、癌灶部位及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。根據(jù)病理結(jié)果將患者分為無轉(zhuǎn)移組和轉(zhuǎn)移組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（20160702），所有患者均知情同意。

1.2 甲狀腺超聲檢查 采用Siemens S3000型超聲儀，探頭頻率7～9 MHz；Hitachi Vision Preirus型超聲儀，探頭頻率7～13 MHz；Mindray Resona 7s型超聲儀，探頭頻率7～14 MHz。

1.3 超聲圖像分析 由3名具有7年以上工作經(jīng)驗并進行ACR TI-RADS評分培訓的超聲診斷醫(yī)師[醫(yī)師A（主治醫(yī)師）、B（副主任醫(yī)師）、C（主任醫(yī)師）]采用盲法閱片。由醫(yī)師A、B同時檢查癌灶以下征象：①最大徑；②部位（左葉，右葉，峽部）；③數(shù)量；④成分、邊界、回聲、鈣化、形態(tài)。由醫(yī)師C采用盲法分析所有癌灶的影像資料，并計算ACR總分。ACR評分賦值標準[11]：成分（囊性0分、囊實性1分、實性或基本實性2分）；邊緣（光滑或不確定0分、分葉或不規(guī)則狀2分、腺外侵犯3分）；回聲（無回聲0分，高回聲1分，低回聲2分，極低回聲3分）；鈣化（彗星尾征或無鈣化0分，大鈣化1分，環(huán)狀鈣化2分，微鈣化3分）；形態(tài)（高寬比＜1取0分，高寬比＞1取1分）。

模型構(gòu)建和驗證：開發(fā)隊列按3∶1隨機劃分為訓練集和驗證集。訓練集用于模型構(gòu)建，驗證集用于模型內(nèi)部驗證。驗證隊列用于模型外部驗證。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用R 4.0.2軟件（http://www.rproject.org/）。計量資料以±s表示，采用t檢驗進行分析；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用rms包進行單變量分析和多變量Logistic回歸分析篩選獨立危險因素，估計調(diào)整后的優(yōu)勢比（odds ratio，OR）和相應的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。依據(jù)AIC向后逐步回歸選擇最小AIC值對應的預測模型。在構(gòu)建集中采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗對上述模型進行校準度檢驗。應用受試者工作特征（ROC）曲線計算最佳診斷截斷值。

在開發(fā)隊列的驗證集中進行內(nèi)部驗證。在驗證隊列中進行外部驗證，根據(jù)Logistic回歸分析計算驗證組中每例患者的總積分，以總積分作為唯一自變量、淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移作為因變量進行回歸分析。采用val.prob()函數(shù)計算C統(tǒng)計量，并繪制校準曲線。Unreliability檢驗評估校準度。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 模型構(gòu)建 單變量分析和多變量Logistic回歸分析結(jié)果表明，性別、癌灶數(shù)量、最大徑、ACR TI-RADS評分是預測頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，見表1、2。

表1 開發(fā)隊列PTC患者一般資料和超聲特征的單變量分析

表2 開發(fā)隊列中PTC發(fā)生頸CLNM征象的多變量Logistic回歸分析

最小AIC值（270.135）對應的模型為：Y=-4.564+0.102×X1+0.757×X2+0.380×X3+0.846×X4。

其中，X1為最大徑，X2為癌灶數(shù)量（0=1，1≥2），X3為ACR TI-RADS評分，X4為性別（0=女，1=男），見圖1。模型C統(tǒng)計量為0.759（95%CI0.696～0.822），CLNM的預測率與實際發(fā)生率一致性較好（P=0.948，圖2A）。ROC曲線分析顯示，以0.421為模型最佳診斷截值時，曲線下面積為0.759（圖3），模型診斷效能最高，敏感度、特異度和約登指數(shù)分別為0.839、0.609、0.448。當Y≥0.421時，認為CLNM。

2.2 模型驗證 內(nèi)部驗證：模型C統(tǒng)計量為0.748（95%CI0.632～0.864），CLNM的預測率與實際發(fā)生率的一致性較好（P=0.310，圖2B）。外部驗證：模型C統(tǒng)計量為0.866（95%CI0.779～0.953），校準曲線顯示CLNM的預測率和觀測率的一致性良好（P=0.125，圖2C）。

3 討論

伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC病死率和復發(fā)率是無轉(zhuǎn)移患者的30倍以上[12-14]。由于頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較小、位置較深，同時受到頸部氣管環(huán)及氣體的影響，使得CLNM常無法被彩色多普勒超聲高效檢出，導致臨床醫(yī)師無法準確判斷是否進行預防性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[3]。因此，迫切需要能夠準確預測CLNM的模型。2017版ACR TI-RADS[11]規(guī)范了甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲診斷，可以全面反映PTC的聲學特征，但目前依據(jù)AIC構(gòu)建基于ACR TI-RADS評分的CLNM風險預測模型鮮有報道。

3.1 PTC的超聲特征與CLNM的關(guān)系 本研究結(jié)果表明，最大徑和ACR總分是PTC患者發(fā)生CLNM的獨立危險因素，其中最大徑與CLNM高度相關(guān)，已在既往研究中得到證實[15-18]。但既往研究中癌灶直徑多為分類變量，而本研究將癌灶最大徑作為連續(xù)變量納入分析，發(fā)現(xiàn)病灶最大徑與CLNM顯著相關(guān)，其原因可能是病灶越大，PTC病程越長或倍增時間越短，轉(zhuǎn)移風險越高[15-18]。何學森等[19]報道ACR TI-RADS分值有助于預判PTC及轉(zhuǎn)移風險。本研究基于ACR TIRADS評分系統(tǒng)[11]，將邊緣、鈣化情況、回聲、縱橫比和成分轉(zhuǎn)化為評分進行建模，更全面地評估PTC特征，結(jié)果進一步證實ACR評分與CLNM高度相關(guān)，評分每增加1分，患者發(fā)生CLNM的風險也會相應地增加，因此超聲醫(yī)師應對結(jié)節(jié)進行準確評分。本研究中癌灶部位不是CLNM的危險因素，與蘭雨等[15]的研究結(jié)果一致。

3.2 PTC的臨床病理特征與CLNM的關(guān)系 本研究結(jié)果表明，性別及癌灶數(shù)量是PTC發(fā)生CLNM的獨立危險因素。癌灶是否多發(fā)往往提示腫瘤的惡性程度[20]。本研究中癌灶數(shù)量是術(shù)后病理隨訪所得，因此，為了在術(shù)前做出明確的診斷和預測，建議盡可能對所有可疑的病灶進行細針穿刺活檢。年齡及性別是否影響CLNM，不同研究結(jié)果存在差異[7,15-16,18]。本研究提示性別具有較高的OR值，表明女性患者發(fā)生CLNM的風險比男性患者高，即女性CLNM的可能性大于男性，推測與不同性別激素水平差異有關(guān)[21]。年齡與CLNM無明顯相關(guān)，與既往報道一致[17]。

3.3 預測模型的診斷效能 不同學者構(gòu)建的預測模型納入了癌灶的不同惡性征象，如邊緣、微鈣化等，且多以邏輯回歸分析所篩選出的獨立危險預測因素進行構(gòu)建，可能存在一致性較差或過度擬合的問題[6-7]。本研究選擇AIC最低值（270.135）對應的模型為最終模型，一致性檢驗及擬合優(yōu)度檢驗顯示該模型具有良好的一致性與校準度，泛化能力較強。以0.421為診斷截值，模型能達到最大診斷效能。內(nèi)、外部驗證表明模型預測能力良好。

3.4 本研究的局限性 本研究未分析多灶的PTC是否位于同側(cè)與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系；未納入PTC微轉(zhuǎn)移病例進行研究。希望未來有多中心研究對本研究結(jié)果進行驗證。

總之，模型的構(gòu)建納入了ACR TI-RADS評分值，可以較全面地反映PTC的影像學特點。以最小AIC值對應的模型為最終模型，驗證其泛化能力，結(jié)果提示模型能在術(shù)前較準確地預測CLNM，可以在臨床推廣應用。