張琪,杜順棠,季兵,劉峰
(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣東廣州 510006;2.廣東祈福醫(yī)院,廣東廣州 511400)
國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2019年發(fā)布的最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,全球約有4.63億糖尿病患者,我國成人糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.164億,患病人數(shù)位居全球首位,并且預(yù)計(jì)未來15年內(nèi)仍將持續(xù)居于世界首位[1]。由于糖尿病的治療需長期控制飲食和持續(xù)用藥,以及擔(dān)心糖尿病控制不理想可能引發(fā)各種各樣的并發(fā)癥,很多患者會產(chǎn)生心理障礙,抑郁焦慮便是其中一種表現(xiàn)。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[2]指出,糖尿病患者抑郁焦慮的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2倍。糖尿病會加重抑郁焦慮,抑郁焦慮又會影響血糖,加重病情,降低患者生活質(zhì)量。關(guān)于糖尿病合并抑郁焦慮的發(fā)病機(jī)制,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,焦慮、抑郁會引起下丘腦功能紊亂,血液中兒茶酚胺類物質(zhì)增多,大腦皮質(zhì)興奮性增高,胰高血糖素、腎上腺素等激素分泌持續(xù)亢進(jìn),海馬神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙,導(dǎo)致胰島素抵抗,從而使血糖升高。此外,抑郁焦慮與交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)調(diào)節(jié)有關(guān)。目前西醫(yī)治療糖尿病合并抑郁焦慮的一線用藥主要是氟西汀、舍曲林等5-羥色胺再攝取抑制劑,但隨著研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物長期應(yīng)用存在不良反應(yīng)、藥物依賴性及停藥后復(fù)發(fā)等弊端,同時(shí)也容易導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加、糖代謝紊亂,加重病情等問題,嚴(yán)重限制了其臨床推廣和應(yīng)用。中醫(yī)藥在防治糖尿病合并抑郁焦慮方面具有較好療效[3-4]。本研究主要觀察四逆散合甘麥大棗湯治療2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)患者的臨床療效,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。
1.1 研究對象及分組選取2020年1月至2021年1月廣東祈福醫(yī)院收治的60例肝郁脾虛型2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對照組,每組各30例。本研究獲得廣東祈福醫(yī)院倫理委員會的審核同意,并且所有納入研究的患者均已簽署相關(guān)的知情同意書。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定的《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),即典型糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、不明原因體質(zhì)量下降),加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L中的任意1條者即可診斷;無糖尿病癥狀,僅1次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者,須改日復(fù)查。
1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中消渴病肝郁脾虛診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:胸脅脹滿,脘腹脹,善太息,氣短懶言;次癥:咽部異物感,心悸,失眠;舌脈:舌紅苔白,脈弦。符合主癥+2項(xiàng)次癥,參考舌脈,即可診斷。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分大于17分,漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分大于14分;③近1個(gè)月內(nèi)未服用其他抗抑郁焦慮藥物;④了解本研究內(nèi)容,同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器疾病的患者;②對研究內(nèi)容所涉及藥物過敏的患者;③近1周發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的患者;④既往有精神病史或目前有精神異常的患者;⑤妊娠期或哺乳期婦女;⑥依從性差,未按研究方案進(jìn)行治療的患者。
1.5 治療方法
1.5.1 基礎(chǔ)治療2組患者均給予糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、控制血糖等基礎(chǔ)治療。
1.5.2 對照組給予氟哌噻噸美利曲辛片治療。用法:氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新,丹麥靈北制藥有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20130126;規(guī)格:0.5 mg:10 mg/片),口服,每次1片,每日1次。4周為1個(gè)療程,連續(xù)治療2個(gè)療程。
1.5.3 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用甘麥大棗湯合四逆散治療。方藥組成:炙甘草15 g,浮小麥15 g,大棗6顆,柴胡9 g,炒白芍9 g,炒枳實(shí)9 g。上述中藥均由廣東祈福醫(yī)院中藥房提供。每天1劑,常規(guī)煎取300 mL,分早晚2次溫服。4周為1個(gè)療程,連續(xù)治療2個(gè)療程。
1.6 觀察指標(biāo)
1.6.1 糖代謝指標(biāo)測定觀察2組患者治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的變化情況。
1.6.2 抑郁焦慮程度評估采用HAMD評分和HAMA評分評估患者的抑郁焦慮程度。①HAMD評分。采用17項(xiàng)版本,按總分高低分為4個(gè)等級:<7分,正常;7~17分,可能有抑郁;17~24分,肯定有抑郁;>24分,嚴(yán)重抑郁。評分越高則抑郁程度越嚴(yán)重。②HAMA評分。共有14個(gè)項(xiàng)目,按總分高低分為5個(gè)等級:<7分,無焦慮癥狀;7~14分,可能有焦慮;14~21分,肯定有焦慮;21~29分,有明顯焦慮;>29分,嚴(yán)重焦慮。評分越高則焦慮程度越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后HAMD評分和HAMA評分的變化情況。
1.6.3 生活質(zhì)量評價(jià)應(yīng)用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表(WHOQOL-BREF)來評價(jià)患者的生活質(zhì)量,包括生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域、社會關(guān)系領(lǐng)域4個(gè)方面,共26個(gè)條目,總分為0~100分,得分越高則生活質(zhì)量越高。觀察2組患者治療前后WHOQOL-BREF評分的變化情況。
1.6.4 安全性評價(jià)觀察2組患者在試驗(yàn)過程中是否出現(xiàn)與治療藥物有關(guān)的過敏現(xiàn)象和其他嚴(yán)重不適癥狀,以及血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)的變化情況,評價(jià)2組治療方案的安全性。
1.7 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
1.7.1 中醫(yī)證候療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6],根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分減分率評定療效,分顯效、有效、無效3級。中醫(yī)證候積分減分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效:中醫(yī)證候積分減分率≥70%;有效:30%≤中醫(yī)證候積分減分率<70%;無效:中醫(yī)證候積分減分率<30%??傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
1.7.2 抑郁焦慮改善療效參照《糖尿病的診斷與治療》[7],根據(jù)HAMD評分減分率評定療效,分顯效、有效、無效3級。HAMD評分減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。顯效:HAMD減分率≥50%;有效:25%≤HAMD減分率<50%;無效:HAMD減分率<25%??傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
1.8 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn),組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 2組患者基線資料比較治療組30例患者中,男16例,女14例;平均年齡(62.97±8.77)歲;平均糖尿病病程(3.95±0.72)年,平均抑郁焦慮狀態(tài)病程(15.09±2.72)個(gè)月。對照組30例患者中,男18例,女12例;平均年齡(63.79±9.05)歲;平均糖尿病病程(3.83±0.67)年,平均抑郁焦慮狀態(tài)病程(15.25±2.90)個(gè)月。2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、抑郁焦慮狀態(tài)病程等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
2.2 2組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較表1結(jié)果顯示:治療前,2組患者血清FPG、2hPG、HbA1c水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者血清FPG、2hPG、HbA1c水平均較治療前明顯改善(P<0.05),且治療組對血清FPG、2hPG、HbA1c水平的改善作用均明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表1 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較Table 1 Comparison of glucose metabolism indexes in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment (±s)
表1 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較Table 1 Comparison of glucose metabolism indexes in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment (±s)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.05,與對照組治療后比較
組別對照組治療組HbA1c/%7.12±0.57 7.08±0.86①7.32±0.68 6.77±0.21①②例數(shù)/例30 30 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后FPG/(mmol?L-1)9.15±2.17 7.52±1.08①8.86±2.61 6.26±1.28①②2hPG/(mmol?L-1)13.22±2.05 10.09±1.71①13.39±2.15 8.34±1.24①②
2.3 2組患者治療前后HAMD和HAMA評分比較表2結(jié)果顯示:治療前,2組患者的HAMD和HAMA評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者的HAMD和HAMA評分均較治療前明顯降低(P<0.05),且治療組對HAMD和HAMA評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表2 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分比較Table 2 Comparison of HAMA scores and HAMD scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment (±s,分)
表2 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分比較Table 2 Comparison of HAMA scores and HAMD scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment (±s,分)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.05,與對照組治療后比較
HAMD評分19.57±2.27 12.49±1.88①20.01±2.92 10.97±1.90①②組別對照組治療組例數(shù)/例30 30 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后HAMA評分17.87±1.98 10.58±1.93①17.63±1.93 9.32±2.36①②
2.4 2組患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較表3結(jié)果顯示:治療前,2組患者WHOQOL-BREF量表的生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域以及社會關(guān)系領(lǐng)域評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者WHOQOL-BREF量表的生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域以及社會關(guān)系領(lǐng)域評分均較治療前明顯改善(P<0.05),且治療組對WHOQOL-BREF量表各領(lǐng)域評分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表3 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較Table 3 Comparison of WHOQOL-BREF scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment (±s,分)
表3 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者治療前后WHOQOL-BREF評分比較Table 3 Comparison of WHOQOL-BREF scores in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety before and after treatment (±s,分)
①P<0.05,與治療前比較;②P<0.05,與對照組治療后比較
組別對照組治療組環(huán)境領(lǐng)域12.10±2.26 13.23±1.76①12.23±2.36 14.33±1.86①②例數(shù)/例30 30 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后生理領(lǐng)域13.03±1.25 14.57±1.72①13.27±1.01 17.37±1.40①②心理領(lǐng)域12.37±1.27 14.77±1.61①12.67±1.52 17.10±1.32①②社會關(guān)系領(lǐng)域13.07±1.39 13.90±2.06①12.90±1.21 15.20±2.30①②
2.5 2組患者抑郁焦慮改善療效比較表4結(jié)果顯示:治療8周后,治療組抑郁焦慮改善療效的總有效率為93.3%(28/30),對照組為73.3%(22/30),組間比較,治療組的抑郁焦慮改善療效明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表4 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者抑郁焦慮改善療效比較Table 4 Comparison of the effect on improving depression and anxiety in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety [例(%)]
2.6 2組患者中醫(yī)證候療效比較表5結(jié)果顯示:治療8周后,治療組中醫(yī)證候療效的總有效率為93.3%(28/30),對照組為70.0%(21/30),組間比較,治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表5 2組2型糖尿病伴抑郁焦慮狀態(tài)患者中醫(yī)證候療效比較Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of T2DM patients complicated with depression and anxiety [例(%)]
2.7 安全性評價(jià)試驗(yàn)過程中,2組患者的血、尿、大便常規(guī)和肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)均無異常改變,亦均未出現(xiàn)與本次治療有關(guān)的過敏現(xiàn)象及其他嚴(yán)重不適癥狀。
隨著研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與抑郁焦慮狀態(tài)之間有密切的關(guān)系。長期血糖控制不良會影響其他物質(zhì)代謝,并影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能,導(dǎo)致抑郁焦慮的發(fā)生;胰島素抵抗會影響腦組織葡萄糖利用效果,下調(diào)神經(jīng)元興奮性,導(dǎo)致傳輸速度減緩,在糖尿病并發(fā)抑郁焦慮的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[8]。此外,有學(xué)者認(rèn)為“海馬神經(jīng)元損傷減少”假說也是糖尿病患者抑郁焦慮的發(fā)病機(jī)制之一,下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能活動(dòng)亢進(jìn)、皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素等水平提高是糖尿病合并抑郁焦慮的主要病理生理改變。相關(guān)調(diào)查[9]顯示,2型糖尿病患者中焦慮的患病率是正常人群的2~3倍,抑郁的患病率是正常人群的3~5倍,而合并焦慮、抑郁狀態(tài)的2型糖尿病患者的空腹血糖水平、糖化血紅蛋白水平、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、合并大血管病變比例均明顯高于無抑郁焦慮患者。因此,在臨床工作中關(guān)注2型糖尿病的抑郁焦慮狀態(tài)尤為重要。
2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)在中醫(yī)理論中屬于“消渴伴郁證”的范疇?!杜R證指南醫(yī)案·三消》云:“心境愁郁,內(nèi)火自燃乃消癥大病”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,本病是在消渴病發(fā)生的基礎(chǔ)上伴發(fā)的情志疾病?!跋省币揍勆叼鰸岫?,阻滯氣機(jī);肝氣郁結(jié),日久橫逆乘脾,損傷脾胃;脾胃虛弱,則氣血功能失調(diào),神失所養(yǎng),心神不寧而出現(xiàn)抑郁焦慮[10-11]。由此可知,該病的病機(jī)關(guān)鍵是肝郁氣結(jié)、脾胃虛弱,故治療上應(yīng)以疏肝解郁、理氣健脾為主。
四逆散與甘麥大棗湯均為醫(yī)圣張仲景的名方,其中柴胡入肝膽經(jīng),疏肝解郁;白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血柔肝,與柴胡合用,以補(bǔ)養(yǎng)肝血,條達(dá)肝氣,可使柴胡升散而無耗傷陰血之弊;枳實(shí)理氣解郁,與白芍配伍,又能理氣和血,使氣血調(diào)和;浮小麥安心神,除煩熱;大棗甘平質(zhì)潤,潤燥緩急;甘草益脾和中,調(diào)和諸藥。全方用藥精簡,有良好的疏肝養(yǎng)脾、理氣解郁的功效?,F(xiàn)代藥理研究[12]證明,柴胡中的槲皮素、山柰酚等有明顯的抗焦慮作用;芍藥中的芍藥苷能改善實(shí)驗(yàn)大鼠的抑郁、焦慮與學(xué)習(xí)記憶障礙等;枳實(shí)中的橙皮苷也是抗焦慮活性成分之一。侯磊等[13]有關(guān)四逆散干預(yù)焦慮機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明,四逆散抗焦慮機(jī)制可能與ERBB2信號通路、EGFRvIII信號通路、VEGFA-VEGFR2信號通路的介導(dǎo)相關(guān)。相關(guān)研究[14]表明,四逆散可通過調(diào)節(jié)第二信使G-蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)通路、cAMP環(huán)核苷酸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及其遞質(zhì)的分泌和轉(zhuǎn)運(yùn)、免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、鈣離子及其他離子轉(zhuǎn)運(yùn)等多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗抑郁作用。莊紅艷等[15]研究證明甘麥大棗湯可顯著改善抑郁大鼠行為特征,提高抑郁大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的活性和含量,從而達(dá)到抗抑郁的作用。向韻等[16]通過實(shí)驗(yàn)也證實(shí)甘麥大棗湯能改善模型大鼠的抑郁樣行為,其作用可能與調(diào)節(jié)HPA軸的高亢狀態(tài),保護(hù)海馬的損傷有關(guān)。
本研究結(jié)果顯示,治療8周后,治療組的抑郁焦慮改善療效和中醫(yī)證候療效均明顯優(yōu)于對照組,且治療組糖代謝指標(biāo)、HAMD和HAMA評分及生活質(zhì)量WHOQOL-BREF評分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明四逆散合甘麥大棗湯可在一定程度上提高肝郁脾虛型2型糖尿病合并抑郁焦慮狀態(tài)患者的臨床治療效果,改善患者的抑郁焦慮癥狀,有效提高患者的生活質(zhì)量,且研究過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng),安全性較高,值得在臨床中推廣應(yīng)用。
綜上所述,應(yīng)用四逆散合甘麥大棗湯治療肝郁脾虛型2型糖尿病合并焦慮抑郁狀態(tài)患者療效確切,可有效改善患者抑郁焦慮癥狀,減少患者不良情緒的產(chǎn)生,對于患者血糖控制與心理調(diào)節(jié)具有積極意義。