李梓玉，楊 永，張翠薇，謝禮波，劉 勇

患者男性，70歲。無明顯誘因出現(xiàn)肉眼血尿4個月余，伴尿頻、尿痛，遂于2019年4月就診于我院。男性泌尿系超聲示膀胱壁低回聲伴環(huán)狀鈣化，增強(qiáng)CT示膀胱左側(cè)后壁局部不均勻增厚隆起(圖1)；腹膜后大血管旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大。膀胱鏡檢查見膀胱左側(cè)壁有一寬基息肉狀新生物，膀胱內(nèi)廣泛濾泡樣及魚鱗樣改變，侵及膀胱頸口及雙側(cè)輸尿管開口。

圖1 增強(qiáng)CT示膀胱后壁局部不均勻增厚隆起 圖2 腫瘤細(xì)胞呈條索狀、團(tuán)塊狀或者是腺腔樣排列 圖3 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)比較豐富，嗜酸性，胞核大小形態(tài)比較一致 圖4 腫瘤細(xì)胞GATA-3陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細(xì)胞HER-2(1+)，EnVision兩步法 圖6 FISH檢測HER-2未見擴(kuò)增

病理檢查眼觀：灰白色碎組織4枚，直徑0.1～0.2 cm。鏡檢：整個腫瘤呈息肉狀外生性生長模式，低倍鏡下排列方式主要為腺腔樣，部分邊緣可見普通型的尿路上皮癌乳頭樣結(jié)構(gòu)，中倍鏡下見腫瘤細(xì)胞呈條索狀、團(tuán)塊狀或腺腔樣排列(圖2)，高倍鏡下見腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)較豐富，嗜酸性，胞核大小形態(tài)較一致(圖3)。腫瘤細(xì)胞間黏附性差，胞質(zhì)豐富紅染，局灶腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見空泡，細(xì)胞核圓形或類圓形，胞核較溫和，核分裂象少見，有些腫瘤細(xì)胞見明顯的偏位核。免疫表型：PCK、UroplakinⅡ、UroplakinⅢ、CK7、CK20、GATA-3(圖4)和CD138均陽性，HER-2(1+)(圖5)，EMA、CD45、CD38和CD56均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為40%，F(xiàn)ISH檢測HER-2未見擴(kuò)增(圖6)。

病理診斷：膀胱漿細(xì)胞樣尿路上皮癌(plasmacytoid urothelial carcinoma, PUC)。

討論尿路上皮癌是膀胱最常見的一種惡性腫瘤，具有多種變異型，最常見為鱗狀分化，其次是腺性分化，其中PUC具有高度侵襲性，約占尿路上皮癌的0.9%[1]。WHO(2016)泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類將不伴任何細(xì)胞外黏液產(chǎn)生的印戒細(xì)胞癌歸入漿細(xì)胞樣尿路上皮癌[2]。常見的臨床表現(xiàn)為無痛性肉眼血尿，PUC浸潤性強(qiáng)，可有膀胱和內(nèi)臟器官彌漫性和深部累及，有較高的腹膜轉(zhuǎn)移，也可有腹壁變硬和惡性陰莖異常勃起等癥狀[3-4]。PUC無明顯特異性。在疏松的間質(zhì)背景中出現(xiàn)較散在的腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞間黏附性差，細(xì)胞胞質(zhì)豐富透亮或呈嗜酸性，胞核大，深染，可出現(xiàn)核偏位，呈漿細(xì)胞樣。胞質(zhì)內(nèi)也可含有黏蛋白，出現(xiàn)空泡化或印戒樣細(xì)胞特征。PUC鏡下形態(tài)類似漿細(xì)胞瘤和淋巴瘤，在小組織活檢標(biāo)本中診斷較困難。免疫組化標(biāo)記CK7、CK20、GATA-3、CD138呈不同程度的陽性，上皮標(biāo)志物EMA常呈陰性，淋巴細(xì)胞標(biāo)志物CD45、CD38、CD56亦常呈陰性。

鑒別診斷：(1)髓外漿細(xì)胞瘤：好發(fā)于上呼吸道，腫瘤細(xì)胞圓形，形態(tài)較一致，胞質(zhì)嗜酸性或嗜雙性，易進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤，免疫組化標(biāo)記CK7、CK20常呈陰性。(2)淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤：常累及骨髓，鏡下見腫瘤細(xì)胞可包括小淋巴細(xì)胞、漿樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，細(xì)胞核可見Dutcher小體，免疫組化標(biāo)記PCK、CK7、CK20常呈陰性。(3)神經(jīng)內(nèi)分泌癌：腫瘤細(xì)胞常呈菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)排列，細(xì)胞圓形、核仁可見，胞質(zhì)嗜雙性或透亮，腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、Syn、NSE陽性。(4)橫紋肌肉瘤：腫瘤細(xì)胞小，圓形、梭形、星芒狀，位于黏液樣基質(zhì)內(nèi)，胞質(zhì)極少，嗜酸性，腺泡狀橫紋肌肉瘤腺泡腔內(nèi)可見橫紋肌母細(xì)胞，具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)和橫紋，免疫組化標(biāo)記desmin、Myogenin及vimentin陽性。(5)前列腺漿細(xì)胞樣腺泡細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞有明顯的漿細(xì)胞樣觀，胞核深染，出現(xiàn)核偏位，胞質(zhì)嗜酸性。免疫組化標(biāo)記PSA、PSAP、NKX3.1和Cytokeration陽性，p63、CK20、CD38和GATA-3等均陰性，患者行去雄激素治療后血清PSA水平下降亦支持該腫瘤的前列腺起源[5]。(6)轉(zhuǎn)移性癌：胃腺癌膀胱轉(zhuǎn)移的鏡下形態(tài)與PUC相似，PUC腫瘤細(xì)胞周圍可伴有普通型高級別尿路上皮癌，當(dāng)缺乏該成分時，與轉(zhuǎn)移性彌漫性胃腺癌較難鑒別[6]。

有文獻(xiàn)報道采用膀胱根治術(shù)聯(lián)合化療對PUC有明顯的療效[7]。由于PUC惡性度高，患者預(yù)后較差，有研究者建議采取積極的治療措施，包括對pT1期病變進(jìn)行膀胱切除[8]。然而對于已失去手術(shù)指征，只接受輔助化療的患者，療效較差，復(fù)發(fā)率高。也有研究者對該治療方案提出質(zhì)疑，認(rèn)為非侵及肌層和局限性PUC可行膀胱保留療法[9]。研究發(fā)現(xiàn)HER-2蛋白過表達(dá)和基因擴(kuò)增在PUC中頻繁發(fā)生，表明HER-2可能為PUC的潛在治療靶點之一[10]。目前并無尿路上皮癌HER-2檢測指南，由于缺乏完整的細(xì)胞膜染色，乳腺癌評分系統(tǒng)不太適用于尿路上皮癌中HER-2狀態(tài)的檢測[11],有研究者運(yùn)用胃癌的評分系統(tǒng)分析尿路上皮癌HER-2蛋白表達(dá)特征，并給出了與HER-2基因狀態(tài)一致的免疫組化結(jié)果。尿路上皮癌HER-2蛋白表達(dá)評分系統(tǒng)仍需進(jìn)一步分析。膀胱尿路上皮癌的抗HER-2治療仍處在研究階段。

PUC惡性度高，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，易出現(xiàn)膀胱和內(nèi)臟器官彌漫性累及腹膜播散，手術(shù)不易徹底清除，切緣陽性率高。Dayyani等[12]發(fā)現(xiàn)，PUC患者中位生存期為17.7個月，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移并行化療的患者中位生存期為12.6個月。本例患者未行手術(shù)治療和輔助化療，隨訪1年，患者健在?，F(xiàn)階段PUC的診斷和治療仍存在挑戰(zhàn)，HER-2過表達(dá)可能為其治療提供新方向，早診斷和早治療可有效提高患者的生存期。