巴 根，王冬海，張 豐，田 靜，任 力

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)亞型眾多，其經(jīng)典型PTC(classical of papillary thyroid carcinoma, c-PTC)預(yù)后良好，主要病理表現(xiàn)為有纖維血管軸心組成的真性乳頭，核內(nèi)包涵體、核溝等。而高細(xì)胞亞型PTC(tall cell variant of papillary thyroid carcinoma, TCV-PTC)易發(fā)生甲狀腺外侵犯(包括包膜、血管、神經(jīng)及骨骼肌侵犯等)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[1-3]。WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類對(duì)TCV-PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤細(xì)胞除具有PTC典型特征，需滿足細(xì)胞高度是寬度的2～3倍[即高細(xì)胞(tall cell, TC)]，且≥30%的腫瘤細(xì)胞符合標(biāo)準(zhǔn)。本文現(xiàn)初步探討TCV-PTC的臨床病理學(xué)特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1 材料與方法

1.1 材料回顧性分析2014年1月～2019年12月中國(guó)人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心存檔的585例PTC，依據(jù)病理結(jié)果篩選出TCV-PTC、合并TC占比<30%的c-PTC(c-PTC+TC)和c-PTC病例。

1.2 方法

1.2.1分組 將所選病例分為T(mén)CV-PTC組、c-PTC+TC組和c-PTC組。分別將TCV-PTC組和c-PTC+TC組的患者確診年齡、性別、腫瘤直徑、病灶個(gè)數(shù)、甲狀腺外侵犯率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與c-PTC組進(jìn)行對(duì)比分析。

1.2.2免疫組化與基因檢測(cè) 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、制片及HE染色。免疫組化染色采用SP法，使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)BRAF V600E基因突變情況。TTF-1抗體購(gòu)自北京中杉金橋公司，石蠟包埋組織DNA提取試劑盒購(gòu)自北京厚生博泰公司，BRAF V600E突變檢測(cè)試劑盒購(gòu)自廈門(mén)艾德公司，具體操作步驟均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間差異性比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

585例PTC中TCV-PTC組23例，c-PTC+TC組107例，c-PTC組455例。所有病例均未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。鏡下可見(jiàn)TCV-PTC組腫瘤組織具有c-PTC的典型乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖1)，同時(shí)混合有管狀和條索狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞高度為寬度的2～3倍(圖2)；TTF-1呈胞核陽(yáng)性，核呈卵圓形并部分重疊，核內(nèi)可見(jiàn)核溝和假包涵體(圖3)。在11例甲狀腺外侵犯病例中，9例發(fā)生包膜侵犯(圖4)、1例血管侵犯(圖5)、1例骨骼肌侵犯(圖6)。從TCV-PTC組中隨機(jī)抽取9例進(jìn)行BRAF V600E突變檢測(cè)，突變率為100%(9/9)。TCV-PTC組中19例患者行全甲狀腺切除術(shù)，22例患者行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。

圖1 c-PTC的典型乳頭狀腫瘤結(jié)構(gòu) 圖2 TCV-PTC的管狀和條索狀結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)嗜酸性 圖3 TCV-PTC腫瘤細(xì)胞TTF-1胞核陽(yáng)性，SP法 圖4 TCV-PTC腫瘤細(xì)胞侵犯包膜 圖5 TCV-PTC腫瘤細(xì)胞侵犯血管 圖6 TCV-PTC腫瘤細(xì)胞侵犯骨骼肌

其后分別將TCV-PTC組和c-PTC+TC組的臨床病理資料與c-PTC組進(jìn)行對(duì)比分析。TCV-PTC組在患者確診年齡、性別構(gòu)成、病灶個(gè)數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與c-PTC組相比差異均無(wú)顯著性(P>0.05)，但TCV-PTC組腫瘤直徑大于c-PTC組(P=0.003)，并且甲狀腺外侵犯率高于c-PTC組(P=0.001)。c-PTC+TC組在患者確診年齡、性別、病灶個(gè)數(shù)和甲狀腺外侵犯率與c-PTC組相比差異均無(wú)顯著性(P>0.05)，但c-PTC+TC組腫瘤直徑大于c-PTC組(P<0.000 1)，并且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于c-PTC組(P<0.000 1)。

表1 TCV-PTC組、c-PTC+TC組與c-PTC組患者臨床病理特征對(duì)比分析[n(%)]

3 討論

TCV-PTC被認(rèn)為是PTC的一種高侵襲性病理亞型，WHO(2004)甲狀腺腫瘤分類中TCV-PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤細(xì)胞高度是寬度的3倍，且TC比例≥50%。但不同研究對(duì)于TCV-PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)始終存在爭(zhēng)議[4-8]，某些學(xué)者[5, 7]甚至發(fā)現(xiàn)僅合并≥10%的TC，即可使c-PTC的甲狀腺外侵犯率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率等明顯升高，因此，WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類將TCV-PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了調(diào)整。盡管如此，其后仍有研究[4, 9-11]使用WHO(2004)甲狀腺腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，Wong等[4]回顧分析97例既往診斷為T(mén)CV-PTC、c-PTC+TC和c-PTC的病例，依照WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)納入TCV-PTC的病例增高至原來(lái)的3倍，但全部PTC病例中僅TC占比≥50%的病例具有明顯侵襲性和繼發(fā)基因突變。于此同時(shí)，Bongers等[12]采用類似辦法研究卻發(fā)現(xiàn)TC占比≥10%即與不良預(yù)后明顯相關(guān)。鑒于TCV-PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議，Vuong等[10]認(rèn)為在合并TC的PTC病理報(bào)告中均應(yīng)標(biāo)出其占比，以協(xié)助判斷腫瘤的預(yù)后。

本實(shí)驗(yàn)與多數(shù)使用TC占比≥30%分組標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果[5-6, 12]基本一致，TCV-PTC組腫瘤直徑大于c-PTC組并且甲狀腺外侵犯率高于c-PTC組。因PTC的高侵襲性與BRAF V600E突變密切相關(guān)，本實(shí)驗(yàn)對(duì)TCV-PTC組進(jìn)行隨機(jī)抽樣檢測(cè)并測(cè)得突變率為100%，與Wong等[4]的結(jié)果相吻合。鑒于TCV-PTC的高侵襲性，多數(shù)病例需行全甲狀腺切除手術(shù)+頸部淋巴結(jié)清掃[1,5,9]，本組多數(shù)TCV-PTC患者均采用此治療方案。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TCV-PTC與c-PTC相比更具有侵襲性。由于本組病例數(shù)量有限并且目前TCV-PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議，因此有必要對(duì)采用WHO(2017)診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行Meta分析，并開(kāi)展多中心臨床實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步探究TCV-PTC的準(zhǔn)確定義，從而幫助患者尋找最佳的診治路徑。