周 兵，段 婷，曹 杰

小細(xì)胞癌是一類具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征的高侵襲性惡性腫瘤，好發(fā)于肺，極少數(shù)的小細(xì)胞癌發(fā)生于肺外，其中原發(fā)于前列腺的小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of the prostate, SCCP)不足前列腺惡性腫瘤的1%[1]。由于SCCP起病隱匿，臨床癥狀不典型，前列腺特異性抗原(PSA)數(shù)值常不增高，易漏診或誤診為其他前列腺疾病，確診需要病理活檢[2]。本文回顧性分析6例原發(fā)性SCCP的臨床病理學(xué)特征、影像學(xué)表現(xiàn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后，以提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2014年6月～2020年12月江西省九江市第一人民醫(yī)院和浙江省人民醫(yī)院確診的6例SCCP活檢標(biāo)本，復(fù)習(xí)患者的臨床、病理學(xué)及影像學(xué)資料。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，取材，脫水，包埋，4 μm厚連續(xù)切片，行常規(guī)HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗vimentin、CKpan、S-100、CD56、Syn、CgA、SSTR2、p53、P504S、PSA、PAP、TTF-1、CD45、p63、Ki-67和EnVision試劑盒等，均購自福州邁新公司。設(shè)立陰、陽性對照，所有切片均經(jīng)兩位高年資病理醫(yī)師采用雙盲法閱片。

1.3 隨訪對6例SCCP患者進(jìn)行電話隨訪，以術(shù)后時間為開始時間，以患者死亡時間為終止時間，截止日期為2020年12月28日。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征6例SCCP患者年齡45～72歲，平均63.5歲；臨床癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重排尿困難伴肉眼血尿入院，直腸指診示前列腺Ⅱ～Ⅲ°腫大，實驗室檢查示PSA值升高不明顯。MRI檢查示前列腺增大伴彌漫不均勻信號(圖1)。6例患者均行病理活檢，其中電切標(biāo)本3例，粗針穿刺標(biāo)本3例。6例SCCP經(jīng)病理確診后均行化療，其中2例患者同時輔以姑息性放療(表1)。

表1 6例SCCP患者的臨床資料

圖1 MRI示前列腺彌漫占位

2.2 眼觀送檢前列腺粗針穿刺組織：灰白色穿刺組織6～14條不等，左右數(shù)目對稱，長0.3～1.5 cm，直徑0.05～0.1 cm。送檢經(jīng)尿道前列腺電切組織：送檢灰白、灰紅色條索狀碎組織1堆，合計2 cm×1.6 cm×0.5 cm～7 cm×5 cm×3 cm，部分呈魚肉狀及見少許壞死、出血。

2.3 鏡檢前列腺穿刺組織中見高核質(zhì)比的瘤細(xì)胞浸潤性生長(圖2)。前列腺電切組織中腺體及平滑肌組織間見瘤細(xì)胞彌漫片狀排列(圖3)；瘤細(xì)胞體積稍小，形態(tài)較一致，短梭形，胞質(zhì)少，核深染，核仁不明顯，部分細(xì)胞擠壓嚴(yán)重，可見壞死(圖4)；部分區(qū)域瘤細(xì)胞體積稍大，圓形或卵圓形，呈裸核狀，核分裂可見(圖5)。

圖2 前列腺穿刺組織中見瘤細(xì)胞浸潤性生長 圖3 腺體及平滑肌組織間見瘤細(xì)胞彌漫片狀排列 圖4 瘤細(xì)胞體積較小、形態(tài)一致，胞質(zhì)少，部分?jǐn)D壓嚴(yán)重 圖5 瘤細(xì)胞體積稍大，圓形、卵圓形，部分呈裸核狀 圖6 瘤細(xì)胞CgA彌漫陽性，EnVision兩步法 圖7 瘤細(xì)胞CD56彌漫陽性，EnVision兩步法

2.4 免疫表型瘤細(xì)胞CgA(圖6)、CD56(圖7)彌漫陽性，CKpan、Syn、SSTR2、p53灶性區(qū)域陽性，2例TTF-1灶陽性；vimentin、S-100、P504S、PSA、PAP、CD45和p63均陰性，Ki-67增殖指數(shù)85%～95%。

2.5 隨訪本組除1例患者轉(zhuǎn)院后失訪外，其余5例隨訪2～11個月，平均隨訪5.6個月，患者均死于SCCP多器官轉(zhuǎn)移。

3 討論

SCCP最早于1977年由Wenk等[3]首次報道，迄今為止國內(nèi)外報道不足100例，由于其發(fā)病率極低，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。Abusnina等[4]認(rèn)為SCCP的發(fā)生與前列腺內(nèi)存在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞有關(guān)，其參與前列腺的發(fā)育和腺體分泌調(diào)控，這也就可以解釋該腫瘤細(xì)胞特異性的表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。Bhandari等[5]在接受雄激素去勢治療后激素抵抗的前列腺癌患者中，發(fā)現(xiàn)前列腺小細(xì)胞癌的發(fā)病率明顯上升，這可能與前列腺癌和前列腺小細(xì)胞癌之間存在大量的基因組重疊，當(dāng)雄激素撤退導(dǎo)致非雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞系得到激活，與逃逸激素治療在誘導(dǎo)和維持細(xì)胞間進(jìn)行性轉(zhuǎn)化狀態(tài)有關(guān)。Berman-Booty等[6]認(rèn)為SCCP的發(fā)生機(jī)制與身體其它部位的小細(xì)胞癌類似，不僅部分表達(dá)免疫組化標(biāo)志物TTF-1，分子學(xué)上也可出現(xiàn)抑癌基因RB-1表達(dá)缺失和TP53突變，同時在形態(tài)學(xué)上高核質(zhì)比的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及彌漫性的生長方式也存在一致性。

有報道認(rèn)為SCCP多見于老年患者，本組患者發(fā)病年齡45～72歲，平均63.5歲，結(jié)果與報道相似[7]。SCCP起病不典型，早期無明顯癥狀，伴隨疾病的進(jìn)展可出現(xiàn)前列腺增生所引起的排尿不暢，不易引起重視，當(dāng)腫瘤侵及輸精管、膀胱和直腸引起相應(yīng)癥狀時多已為晚期[8]。由于PSA由腺泡和導(dǎo)管分泌，而SCCP一般無以上結(jié)構(gòu)的破壞，所以血清PSA通常在正常范圍或略高，本組6例實驗室檢查結(jié)果與此一致。影像學(xué)僅表現(xiàn)為前列腺片狀混雜低密度占位性病變，很難與其它占位性病變鑒別。在獲取病理活檢結(jié)果前，均不能正確診斷。

SCCP切面灰白、灰紅色，實性，質(zhì)地稍軟，魚肉狀，可見出血及壞死。鏡下正常前列腺結(jié)構(gòu)被破壞，瘤細(xì)胞形態(tài)與其它發(fā)病部位的小細(xì)胞癌一致，腫瘤呈巢狀、彌漫片狀，瘤細(xì)胞較小、形態(tài)一致，呈圓形、卵圓形或短梭形，胞質(zhì)稀少，部分裸核狀，核嗜堿性，核仁不明顯，可見核分裂、人工擠壓現(xiàn)象和壞死。免疫組化在診斷SCCP中必不可少，瘤細(xì)胞特異性的表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CD56、Syn、CgA、SSTR2，同時灶性表達(dá)CKpan和p53。由于該腫瘤激進(jìn)的生物學(xué)行為，Ki-67增殖指數(shù)一般較高，本組6例Ki-67增殖指數(shù)平均為90%，與文獻(xiàn)報道一致[9]。同時，需與發(fā)生于前列腺的以下腫瘤鑒別：(1)低分化腺泡腺癌，Gleason5級的腺泡腺癌未形成腺腔樣結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞呈彌漫排列，與SCCP類似，但血清PSA明顯升高，且免疫組化標(biāo)記P504S、PSA和PAP均陽性。(2)淋巴瘤，異型的淋巴細(xì)胞彌漫片狀排列，核仁通?？梢?，表達(dá)淋巴細(xì)胞來源的標(biāo)記。(3)其它軟組織惡性腫瘤(橫紋肌肉瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤)，組織學(xué)形態(tài)與SCCP類似，但一般可有軟組織分化特征，瘤細(xì)胞胞質(zhì)較豐富，且表達(dá)間葉源性免疫組化標(biāo)記。(4)肺小細(xì)胞癌前列腺轉(zhuǎn)移，組織學(xué)形態(tài)和免疫組化標(biāo)記較難鑒別，TTF-1陽性對診斷肺轉(zhuǎn)移有一定幫助，但部分SCCP也可呈TTF-1灶陽性，需結(jié)合臨床病史和肺部影像學(xué)表現(xiàn)綜合判斷。本組6例SCCP無其它部位的小細(xì)胞癌病史，且組織學(xué)形態(tài)和免疫組化標(biāo)記均支持原發(fā)性SCCP的診斷。

目前，對于SCCP的治療參考肺小細(xì)胞經(jīng)驗，當(dāng)腫瘤局限于前列腺內(nèi)時，推薦手術(shù)完整切除，預(yù)后較好[9]。由于該腫瘤發(fā)病隱匿，且具有侵襲性高和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)特點，確診時患者多為晚期，失去了手術(shù)機(jī)會，早期聯(lián)合化療，同時輔以足夠劑量的放療能夠有效的延長患者生存期，提高生活質(zhì)量[10]。但SCCP預(yù)后較差，約60%患者在確診時已發(fā)生了肺、大腦、肝臟或骨骼轉(zhuǎn)移，中位生存期不足1年[11]?？傊?，早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷并行手術(shù)切除或早期聯(lián)合放、化療是治療SCCP的關(guān)鍵，能夠有效的延長患者生存時間。