戈文舜，李美平，耿 文，蔡紅光，楊惠英，包 磊

子宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，根據(jù)2018年GLOBOCAN全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)道[1]，每年新發(fā)病例約57萬(wàn)例，死亡病例達(dá)31萬(wàn)，其發(fā)病率與病死率均位居女性常見(jiàn)腫瘤的第4位。隨著子宮頸癌篩查的積極開展及HPV疫苗的廣泛接種，鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率有所下降，腺癌的檢出率卻大幅升高(由5%升至25%)[2]，且呈年輕化趨勢(shì)。WHO(2020)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類[3]在HPV相關(guān)性子宮頸腺癌(HPV-associated endocervical adenocarcinoma, HPVA)中推薦使用Silva分型體系，此系統(tǒng)根據(jù)腫瘤細(xì)胞的侵襲模式結(jié)合轉(zhuǎn)移的高危因素進(jìn)行分級(jí)，具有更好的預(yù)后判斷價(jià)值。本文回顧性分析78例HPVA及原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)患者的臨床病理資料，探討Silva分型模式的應(yīng)用及臨床意義，為患者制定個(gè)性化治療方案提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016年1月～2020年12月浙江省紹興市婦幼保健院存檔的78例符合初篩標(biāo)準(zhǔn)的患者，伴或不伴高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)，包括44例AIS、34例HPVA。初篩標(biāo)準(zhǔn)：原病理診斷為AIS或HPVA；完整切除腫瘤，標(biāo)本為子宮頸錐切、全子宮或子宮頸癌根治標(biāo)本；記錄有完整的臨床病理資料，包括腫瘤厚度(指子宮頸黏膜表面至腫瘤浸潤(rùn)最深處的距離)、腫瘤寬度(指腫瘤在子宮頸擴(kuò)散范圍的最大水平距離)、淋巴脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期、術(shù)后輔助放化療及隨訪情況。根據(jù)Silva分型標(biāo)準(zhǔn)重新分類，由3位高年資病理醫(yī)師復(fù)查審核。

1.2 Silva分型標(biāo)準(zhǔn)Silva分型根據(jù)腫瘤侵襲特點(diǎn)，分為A、B、C三種亞型(表1)。

表1 Silva分型亞型的病理特征

1.3 隨診術(shù)后隨診：2年內(nèi)每3～4個(gè)月隨訪1次，3～5年每半年隨訪1次。隨診內(nèi)容：婦科常規(guī)檢查、B超、陰道細(xì)胞學(xué)涂片、HPV檢查，必要時(shí)行CT及MRI檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)為非正態(tài)分布者以中位數(shù)表示，采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)資料組間比較采用Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮頸AIS及不同Silva型別患者年齡分布本組78例患者年齡28～72歲，平均(44.9±9.2)歲，﹤30歲2例，30～39歲22例，40～49歲29例，50～59歲20例，60～69歲4例，>70歲1例，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.5，P=0.066)，隨著病變侵襲性增強(qiáng)，發(fā)病數(shù)峰值所處年齡段隨之升高(圖1)。

圖1 子宮頸AIS及不同Silva型別腺癌患者年齡分布圖

2.2 子宮頸腺癌及AIS的臨床病理特征78例標(biāo)本經(jīng)復(fù)片審核后仍診斷AIS者37例(47.4%，37/78)，41例HPVA(52.6%，41/78)中Silva A型18例(43.9%，18/41，含AIS復(fù)片審核后增加的7例)(圖2)、B型12例(29.3%，12/41)(圖3)、C型11例(26.8%，11/41)(圖4)。Silva A、B、C三型組間比較臨床分期、淋巴脈管侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、術(shù)后放化療，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后并發(fā)癥組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 不同Silva型別腺癌患者的臨床病理資料

2.3 子宮頸活檢、錐切標(biāo)本與最終診斷的病變符合率活檢標(biāo)本與后續(xù)錐切、子宮切除、根治標(biāo)本的病變總符合率為64.9%(48/74)，若活檢病理診斷結(jié)果為AIS/HSIL、Silva A、Silva B/C，最終診斷符合率分別為68%(34/50)、40%(6/15)、100%(9/9)；錐切標(biāo)本與后續(xù)子宮切除、根治標(biāo)本中病變(包括單純錐切切緣陰性且隨訪無(wú)復(fù)發(fā)病例)總符合率為95.1%(58/61)，若錐切病理診斷結(jié)果為AIS/HSIL、Silva A、Silva B/C，最終診斷符合率分別為97.4%(37/38)、93.3%(14/15)、100%(8/8)(表3)。

表3 子宮頸活檢、錐切標(biāo)本與最終病理診斷的符合率分析

2.4 不同Silva型別腺癌與病變范圍的相關(guān)性不同型別腺癌中腫瘤厚度與寬度組間比較[除AIS與Silva A型的腫瘤寬度(H=1.9，P=0.2)、Silva A型與B型的腫瘤厚度和寬度(H=3.2，P=0.07；H=1.59，P=0.21)]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=41.2、H=23.2，P<0.001)；AIS/Silva A與Silva B/C組間腫瘤厚度與寬度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=19.0，H=16.6，P<0.001)；不同型別腺癌錐切切緣陰性、陽(yáng)性組間殘留病變數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(陰性組：χ2=1.6，P=0.717；陽(yáng)性組：χ2=1.1，P=0.525，表4、5)。

表4 不同Silva型別腺癌的腫瘤厚度、腫瘤寬度對(duì)比分析

表5 不同Silva型別錐切切緣陰性、陽(yáng)性組與后續(xù)殘留病變對(duì)比分析

2.5 隨訪及預(yù)后截至2020年12月31日，隨訪時(shí)間2～47個(gè)月，中位時(shí)間17個(gè)月；失訪15例(19.2%，15/78)。術(shù)后8例伴并發(fā)癥(10.3%，8/78)，6例伴盆腔積液、2例伴排尿困難。AIS、Silva A型、Silva B型、Silva C型隨訪中位時(shí)間分別為16個(gè)月(2～47個(gè)月)、18.4個(gè)月(2～37個(gè)月)、16.6個(gè)月(2～26個(gè)月)、16.6個(gè)月(2～26個(gè)月)，僅1例Silva B型患者術(shù)后12個(gè)月陰道殘端見(jiàn)低級(jí)別鱗狀上皮病變，余均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

3 討論

子宮頸腺癌多與高危型HPV(常見(jiàn)類型為HPV 18、16、45型)持續(xù)感染有關(guān)。雖然WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)生物學(xué)特征將其分為10余種組織類型，但是國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics, FIGO)和美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network, NCCN)指南并未根據(jù)病理類型制定不同的治療方案。特別是早期腺癌，依靠鏡下測(cè)量浸潤(rùn)深度進(jìn)行分期，然而腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常見(jiàn)多級(jí)分支和隧道，無(wú)法精確定位浸潤(rùn)病灶的起點(diǎn)。不同醫(yī)師對(duì)同一病例可能出現(xiàn)不同的測(cè)量數(shù)值而影響治療方案的選擇。

WHO(2020)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)病因?qū)W將子宮頸腺癌分為HPV相關(guān)型(HPV-associated)和不相關(guān)型(HPV-independent)，其中HPVA增加Silva分型模式的描述，其最先由美國(guó)M.D.安德森癌癥中心Silva教授在2013年提出并于后續(xù)幾年進(jìn)一步驗(yàn)證[4-6]。他們將352例普通型腺癌標(biāo)本根據(jù)侵襲特點(diǎn)分為Silva A型73例(20.7%)、Silva B型90例( 25.6%)、Silva C型189例(53.7%)；不同型別的患者采取不同的治療方案：A型患者在子宮頸錐切切緣陰性時(shí)可保留子宮體，無(wú)需淋巴結(jié)清掃及輔助治療；B型患者采取單純子宮切除輔以前哨淋巴結(jié)活檢，協(xié)助確定后續(xù)治療方案；C型患者行子宮頸癌根治術(shù)及廣泛淋巴結(jié)清掃，必要時(shí)輔助其他治療。國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)此分型標(biāo)準(zhǔn)也得出類似結(jié)論[7-8]，表明Silva分型與臨床分期、腫瘤厚度、淋巴脈管侵犯相關(guān)，在治療方面展現(xiàn)出更好的指導(dǎo)價(jià)值。我院作為本地區(qū)子宮頸癌篩查中轉(zhuǎn)診陰道鏡的承擔(dān)單位，收集的數(shù)據(jù)多以AIS/Silva A型(70.5%，55/78)等早期病變?yōu)橹?，發(fā)病年齡峰值為30～49歲，AIS多為30～39歲的年輕女性，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[9]一致。隨著患者年齡趨于年輕化，患者保留子宮或生育能力的意愿日益增強(qiáng)，鑒于AIS和Silva A型的預(yù)后無(wú)明顯差異[8-10]，根據(jù)Silva分型的治療意見(jiàn)，將超過(guò)2/3的子宮頸腺癌及AIS患者避免全子宮切除和(或)淋巴結(jié)清掃等過(guò)度治療，減輕患者術(shù)后并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。

本組Silva B/C型病例的術(shù)前活檢、錐切標(biāo)本診斷與最終診斷病變符合率高達(dá)100%；AIS、Silva A型及總病變符合率，錐切標(biāo)本明顯高于活檢標(biāo)本(97.4%和68%、93.3%和40%、95.1%和64.9%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[11]。因此，Silva分型更適宜于錐切標(biāo)本中判斷腺癌的侵襲模式。

有研究表明[12]，Silva A型與Silva B型或C型具有不同的分子機(jī)制，B型更易產(chǎn)生KRAS突變，C型更易產(chǎn)生PIK3CA突變，而A型的遺傳學(xué)異常往往較B、C型輕微，可能代表腫瘤進(jìn)展的早期階段。其次，AIS和Silva A型主要通過(guò)腺體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性來(lái)鑒別，但診斷一致性較差，爭(zhēng)議病例可達(dá)10%～20%，故Parra-Herran等[13]提出將AIS和Silva A型統(tǒng)稱為“非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌”，而Silva B型和C型歸入“浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌”，形成新的兩級(jí)分類系統(tǒng)。本組數(shù)據(jù)支持這一觀點(diǎn)，AIS/Silva A組與Silva B/C組間比較腫瘤厚度與寬度，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AIS與Silva A型的腫瘤寬度、Silva A型與B型的腫瘤厚度和寬度相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示Silva B/C型組病變范圍明顯大于AIS/Silva A型組，而早期腺癌的腫瘤大小與侵襲模式之間并不完美契合，其侵襲性與腫瘤厚度存在一定的相關(guān)性，而非腫瘤寬度，這符合FIGO(2018)分期剔除對(duì)ⅠA期腫瘤寬度(寬度﹤7 mm)的描述。因此，Silva兩級(jí)分類模式，既體現(xiàn)侵襲程度，又與病變范圍呈現(xiàn)較好的關(guān)聯(lián)性，有助于篩選非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌(AIS/Silva A型)，降低病理醫(yī)師鑒別AIS與早期腺癌的壓力，減少臨床治療的分歧。本組診斷為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌(Silva B/C型)標(biāo)本，雖然最終診斷病變符合率高達(dá)100%，但納入分析的病例數(shù)較少，且兩者的治療與預(yù)后不同，形態(tài)存在爭(zhēng)議時(shí)，需要尋找更具特異性的輔助檢查項(xiàng)目(免疫組化或分子檢測(cè))進(jìn)行區(qū)分。

本文行子宮頸錐切術(shù)且切緣陰性者46例，33例AIS、10例Silva A型、3例Silva B型，腫瘤殘留率為2.2%(1例AIS錐切后全子宮標(biāo)本中宮頸見(jiàn)小灶不典型增生腺體殘留)，隨訪無(wú)復(fù)發(fā)病例。不同Silva型別腺癌錐切切緣陰性、陽(yáng)性組間殘留病變數(shù)量相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，子宮頸錐切標(biāo)本診斷為AIS/Silva A型且切緣陰性時(shí)，提示預(yù)后良好，可采取保守治療；而Silva B/C型患者的鏡下病變范圍明顯超過(guò)AIS/Silva A型，脈管侵犯、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，建議制定更積極的治療方案。對(duì)希望保留生育能力的Silva B型(伴淋巴脈管侵犯的ⅠA期和ⅠB1期腫瘤)患者，在前哨淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的前提下，WHO(2020)建議重復(fù)錐切保證陰性切緣或行根治性子宮頸切除。然而，既往文獻(xiàn)曾報(bào)道[14]，在類似Silva A型子宮頸腺癌病例中發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，提示選擇保守治療者仍需密切隨訪。

本文屬于回顧性分析，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)結(jié)果分析Silva分型模式與HPVA臨床分期、淋巴脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、術(shù)后放化療密切相關(guān)。Silva兩級(jí)分類模式，可以更好地篩選非破壞性生長(zhǎng)的子宮頸腺癌(AIS/Silva A型)；若錐切標(biāo)本切緣陰性，建議隨訪觀察，其他類型也可制定個(gè)性化的處理方案，避免過(guò)度治療。