孫雨桐，江 潞

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是一種慢性炎性黏膜疾病，病程遷延，好發(fā)于中老年女性[1-2]。OLP病因不明，目前認為主要與局部或全身超敏反應(yīng)、T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答、丙型肝炎病毒感染、心理精神因素等有關(guān)[3]。有證據(jù)提示OLP是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制可分為特異性免疫和非特異性免疫。特異性免疫機制主要是CD4+輔助T淋巴細胞和CD8+毒性T淋巴細胞發(fā)揮關(guān)鍵作用；非特異性免疫機制與上皮基底膜、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、趨化因子和肥大細胞介導(dǎo)的病理過程相關(guān)[4-5]。皮質(zhì)類固醇目前仍然是治療OLP的一線藥物。環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等免疫抑制劑也常用于OLP的治療[3,6]。對于大多數(shù)OLP患者，皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑能有效控制病損并減輕癥狀，但一些患者表現(xiàn)為不敏感或治療抵抗。生物制劑是一類在特定的活細胞中進行工程設(shè)計，通過注射使用的大分子蛋白質(zhì)(包括單克隆抗體和受體融合蛋白)可直接作用于免疫細胞表面或胞外分子[7]。生物制劑已被用于銀屑病、克羅恩病、類天皰瘡等自身免疫相關(guān)疾病的治療[8-10]。研究發(fā)現(xiàn)生物制劑對常規(guī)藥物治療不敏感或抵抗的OLP患者顯示出有效性[11-12]。本文就近年來生物制劑治療OLP的機制、療效、預(yù)后及不良反應(yīng)進行回顧與總結(jié)，以期為OLP的臨床治療提供參考。

1 生物制劑的種類及應(yīng)用

1.1 T細胞靶向生物制劑

1.1.1 阿法賽特(Alefacept) Alefacept是一種人淋巴細胞功能相關(guān)抗原-3(lymphocyte function associated antigen-3，LFA-3)/免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1，IgG1)的融合蛋白，可與T細胞表面的白細胞分化抗原2(cluster of differentiation，CD2)分子相結(jié)合，達到阻斷抗原呈遞細胞(antigen-presenting cells，APC)表面LFA-3與T細胞表面CD2的結(jié)合的作用。它還可選擇性地靶向記憶T細胞，抑制T細胞的激活并誘導(dǎo)記憶T細胞凋亡[7]。2006年報道了2例OLP患者皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥、羥氯喹、硫唑嘌呤、環(huán)孢素及他克莫司治療均未獲得明顯療效，肌注Alefacept后病情迅速緩解[13]。2008年一項臨床研究隨機納入7例OLP患者，5例接受安慰劑治療，2例接受Alefacept治療，結(jié)果同樣顯示出Alefacept治療的有效性(表1)[14]。

1.1.2 依法利珠單抗(Efalizumab) Efalizumab是一種針對CD11a(LFA-1的亞基)的人源化單克隆IgG1抗體，能阻斷T細胞表面LFA-1和APC表面細胞間粘附分子1之間的相互作用，干擾APC對T細胞的刺激，從而影響抗原呈遞。Efalizumab還可以抑制循環(huán)淋巴細胞外滲及活化T細胞與角質(zhì)形成細胞的相互作用[7]。病案報道顯示，對1例全身使用強的松聯(lián)合他克莫司局部使用無效的OLP患者注射Efalizumab，患者癥狀明顯改善且未見明顯不良反應(yīng)[15]。隨后的一項臨床研究顯示，4例糜爛型OLP患者利用Efalizumab治療后癥狀與體征明顯緩解(表1)[16]。

1.1.3 巴利昔單抗(Basiliximab) Basiliximab是一種白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)/IgG1嵌合的單克隆抗體，它可以競爭結(jié)合T細胞表面IL-2受體α鏈從而抑制IL-2依賴的T細胞活化，已經(jīng)應(yīng)用于預(yù)防成人腎移植急性器官排斥反應(yīng)的誘導(dǎo)治療[17-18]。2002年1例糖尿病患者因長期口服環(huán)孢素治療OLP出現(xiàn)牙齦增生，在停用環(huán)孢素后靜脈輸注Basiliximab，癥狀得到迅速緩解，但由于費用問題未能繼續(xù)用藥后癥狀復(fù)發(fā)，經(jīng)環(huán)孢素治療，病情得到控制(表1)[19]。除可能出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)外[17]，Basiliximab暫無其他不良反應(yīng)。

1.2 B細胞靶向生物制劑

利妥昔單抗(Rituximab)是一種人鼠嵌合的抗CD20(B淋巴細胞膜特異性標(biāo)志物)的IgG1抗體，靶向正常和惡性的B淋巴細胞，已被證實對包括尋常型天皰瘡在內(nèi)的多種自身免疫性疾病具有良好的療效[9,20]。1例OLP患者在全身使用皮質(zhì)類固醇及局部使用他克莫司治療3個月后出現(xiàn)骨量減少及腎功能異常，隨后接受了Rituximab治療，患者癥狀明顯改善[21]。另有2例OLP患者，其中1例患者采用局部皮質(zhì)類固醇和他克莫司聯(lián)合全身潑尼松龍和麥考酚酸酯治療后癥狀無明顯緩解，隨后注射Rituximab同時口服潑尼松龍4周后癥狀緩解。另1例患者使用曲安奈德局部治療無效，口服類固醇類藥物時出現(xiàn)過嚴重的精神癥狀，并且對麥考酚酸酯過敏，在接受了Rituximab治療后8個月病情無復(fù)發(fā)(表1)[11]。Rituximab在OLP中的療效提示B細胞在OLP的發(fā)病過程中可能發(fā)揮重要作用。Rituximab治療的常見副作用包括輸液反應(yīng)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、白細胞減少和感染、重新激活乙型肝炎病毒進而造成嚴重的肝損傷[22]。

1.3 TNF-α抑制劑

1.3.1 依那西普(Etanercept) Etanercept是一種重組人腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor-α，TNF-α)受體融合蛋白，由2個可溶性人TNF-α受體的細胞外結(jié)構(gòu)域和1個穩(wěn)定分子的人IgG Fc片段組成。它可以結(jié)合兩個TNF-α分子來作為內(nèi)源性TNF-α的競爭性抑制劑[7,23]。1例糜爛型OLP患者在局部使用皮質(zhì)類固醇、他克莫司，口服硫唑嘌呤、維A酸后無明顯改善，全身使用強的松后出現(xiàn)糖尿病和高血壓。改用Etanercept后，癥狀改善，糜爛愈合，未見嚴重不良反應(yīng)[24]。有報道提示，Etanercept導(dǎo)致的皮膚黏膜不良反應(yīng)包括注射部位蕁麻疹樣反應(yīng)、皮膚感染、濕疹、牛皮癬、多形性紅斑和鱗狀細胞癌[25]。

1.3.2 英夫利昔單抗(Infliximab) Infliximab是一種人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體，通過結(jié)合可溶性TNF-α及膜結(jié)合TNF-α，中和體內(nèi)TNF-α與細胞表面受體結(jié)合產(chǎn)生的相互作用[7, 23]。由于Infliximab的嵌合組分比Etanercept和Adalimumab具有更高的免疫原性，可能增加了抗藥物抗體的產(chǎn)生和輸液反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。2008年有學(xué)者報道了1例嚴重糜爛的OLP患者，口服皮質(zhì)類固醇及霉酚酸酯類藥物無明顯好轉(zhuǎn)，采用靜脈輸注Infliximab后，病情好轉(zhuǎn)(表1)[26]。

表1 生物制劑治療OLP的病案報道Tab.1 Cases of biologics for OLP treatment

1.3.3 阿達木單抗(Adalimumab) Adalimumab是一種完全人源IgG1亞型單克隆抗體，能結(jié)合可溶性及膜結(jié)合的TNF-α，具有較高的親和力和特異性[7,23]。2009年報道了1例OLP患者由于向心性肥胖、高膽固醇血癥、2型糖尿病希望減少使用潑尼松，對甲氨蝶呤、維A酸聯(lián)合局部藥物的治療方案不敏感，在接受Adalimumab治療后，病損幾乎完全消退[27]。2012年一篇病案分析顯示1例OLP患者在局部及全身應(yīng)用類固醇、補骨脂素+UVA(A波段紫外線)、阿維A治療3個月后無明顯療效，改用Adalimumab后，病情迅速得到控制，隨訪6個月病情無復(fù)發(fā)且無明顯不良反應(yīng)[28]。Adalimumab可能會引起皮膚扁平苔蘚或者苔蘚樣反應(yīng)[29-30]。

1.4 其他

貝伐珠單抗(Bevacizumab)是一種重組的人源IgG1單克隆抗體，可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)家族所有亞型及其生物活性蛋白水解片段，阻止內(nèi)皮細胞上的血管內(nèi)皮生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor1，VEGFR1)和血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)激活，從而抑制新生血管生成，減少免疫細胞浸潤和炎癥因子產(chǎn)生，有效切斷活躍的炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)[31]。一項隨機對照試驗顯示，針對糜爛及萎縮型OLP患者，局部注射Bevacizumab療效明顯優(yōu)于外用0.1%曲安奈德丙酮酸軟膏，且無明顯不良反應(yīng)[12]。據(jù)報道Bevacizumab常見的不良反應(yīng)包括血栓栓塞、蛋白尿和高血壓[31]。

2 總 結(jié)

OLP的發(fā)病與自身免疫系統(tǒng)相關(guān)，可分為特異性免疫和非特異性免疫。特異性免疫指由角質(zhì)形成細胞抗原呈遞(MHC Ⅰ類)，角質(zhì)形成細胞和朗格漢斯細胞抗原呈遞(MHC Ⅱ類)導(dǎo)致的CD4+輔助T細胞活化并誘導(dǎo)其釋放細胞因子(如IL-2和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ))，通過以上兩種方式激活CD8+毒性T細胞，釋放多種細胞因子(如IL-2、TNF-α)?；罨蟮腃D8+毒性T細胞通過分泌TNF-α與角質(zhì)形成細胞表面相應(yīng)受體作用，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞凋亡[1,4]。Alefacept、Efalizumab和Basiliximab可以通過與T細胞表面CD2、LFA-1和IL-2受體結(jié)合，阻斷抗原呈遞，抑制T細胞活化，從而減少上皮角質(zhì)形成細胞的損傷。非特異性免疫是由肥大細胞釋放促炎介質(zhì)(如TNF-α)輔助CD8+毒性T細胞從血管內(nèi)遷移到細胞外基質(zhì)中，釋放糜蛋白酶，上調(diào)MMPs，破壞基底膜，使CD8+毒性T細胞向上皮遷移，進一步誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞凋亡[5,32]。活化的CD8+毒性T細胞產(chǎn)生的趨化因子可募集肥大細胞等炎性細胞，繼續(xù)釋放TNF-α和趨化因子，使炎癥持續(xù)[4]。Etanercept、Infliximab和Adalimumab作為TNF-α抑制劑可以結(jié)合可溶性TNF-α以及膜結(jié)合TNF-α，減少T細胞活化浸潤，從而抑制角質(zhì)形成細胞發(fā)生凋亡。另外血管生成在OLP中有重要作用，新生的血管會促進淋巴細胞、單核細胞等炎癥細胞的浸潤[33]，其他生物制劑如Bevacizumab通過結(jié)合VEGF-A抑制病變部位新生血管形成，從而有效切斷活躍的炎癥反應(yīng)過程中營養(yǎng)的供應(yīng)。Rituximab通過作用于B細胞表面特異性受體CD20來清除B細胞進而達到治療OLP的目的(圖1)。

LFA-3：人淋巴細胞功能相關(guān)抗原-3；CD2：白細胞分化抗原2；APC：抗原呈遞細胞；LFA-1：人淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1；ICAM-1：細胞間粘附分子-1；IL-2：白細胞介素-2；IL-2R：白細胞介素-2受體；CD20：白細胞分化抗原20；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；TNF-αR：腫瘤壞死因子-α受體；VEGF-A：血管內(nèi)皮生長因子-A家族；VEGF-R：血管內(nèi)皮生長因子受體

生物制劑在OLP治療中的運用優(yōu)勢主要針對于OLP患者幾個特點：①對于全身使用皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素以及其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、霉酚酸酯等后表現(xiàn)為不敏感甚至抵抗；②對于上述藥物過敏或治療后發(fā)生嚴重不良反應(yīng)；③因嚴重的基礎(chǔ)性疾病不能使用上述藥物。目前研究生物制劑治療OLP的隨訪時間從2個月到1年不等，大部分患者在使用生物制劑治療2周到3個月后病情獲得顯著控制(表1)。關(guān)于治療相關(guān)的不良反應(yīng)，除使用Efalizumab的1例患者發(fā)生嚴重感染及亞急性皮膚紅斑狼瘡?fù)?，其余生物制劑在治療OLP過程中均無嚴重不良反應(yīng)的報道。值得注意的是，有研究報道患者使用TNF-α抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病后會發(fā)生扁平苔蘚或苔蘚樣反應(yīng)[29,34]，可能與TNF-α抑制劑的使用破壞了TNF-α與IFN-α之間的平衡導(dǎo)致免疫失調(diào)相關(guān)[35]。

綜上，生物制劑在OLP的治療中顯示出有效性，但臨床應(yīng)用目前還存在以下問題：治療成本高；缺乏長期療效的相關(guān)資料；治療相關(guān)的不良反應(yīng)；尚無正式的臨床應(yīng)用指南。未來關(guān)于生物制劑在OLP治療中的應(yīng)用還有待進一步研究。