徐月 周權(quán) 陳波 黃強 聶龍 肖力 任品 涂明利

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)自首例發(fā)現(xiàn)至爆發(fā)以來便迅速蔓延至全球，其傳染性極強[1]，病死率高。部分患者迅速惡化致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，甚至死亡。因此，提高COVID-19的救治水平成為臨床工作者面臨的重大挑戰(zhàn)，而探索方便有效的臨床監(jiān)測指標也顯得尤為重要[2]。中國新冠肺炎診療方案的發(fā)布，對世界COVID-19疫情的控制發(fā)揮了積極作用。各版指南都把“發(fā)病早期外周血白細胞總數(shù)正?；蚪档停馨图毎嫈?shù)減少”作為診斷依據(jù)之一[3]，筆者在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)較多COVID-19患者嗜酸性粒細胞(eosinophils，EOS)在早期呈現(xiàn)明顯降低，且隨著病情的恢復(fù)而恢復(fù)，而死亡患者在死亡前則很少恢復(fù)。為了探討EOS計數(shù)動態(tài)檢測在 COVID-19 臨床價值，對478例COVID-19患者的臨床資料進行回顧性分析。

資料與方法

一、對象與分組

本研究經(jīng)隨州市中心醫(yī)院倫理委員會批準。納入2020年2月1日至3月15日在隨州市中心醫(yī)院經(jīng)病毒核酸檢測確診為COVID-19的所有患者，作為新冠組。本組病例共478例，男243例(占50.8%)，女235例(占49.2%)。平均年齡48歲±14歲，均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[3]診斷標準。以同期480例社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)患者作為CAP組。其中男性245例(占51.1%)，女性235例(占48.9%)，平均年齡50歲±16歲。以近期479例健康體檢人群作為健康對照組。其中男性243例(占50.7%)，女性236例(占49.3%)，平均年齡46歲±12歲。以上三組人群性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

根據(jù)COVID-19患者生存或死亡情況，將新冠組分為存活組(441例，男性225例，占51.0%；女性216例，占49.0%，平均年齡46歲±13歲)與死亡組(37例，男性18例，占48.6%；女性19例，占51.4%，平均年齡70歲±10歲)兩個亞組；按入院EOS計數(shù)降低與否，又將新冠組分為EOS正常組(男性127例，占48.1%；女性137例，占51.9%；平均年齡49歲±13歲)和EOS降低組(男117例，占54.7%；女97例，占45.3%；平均年齡46歲±15歲)兩個亞組。EOS正常組和EOS降低組統(tǒng)計分析時共剔除無發(fā)熱患者及胸部影像學(xué)資料不全的病例共155例。

二、指標和方法

統(tǒng)計各組患者外周血細胞計數(shù)(抽取肘靜脈血2 mL于EDTA真空抗凝管中, 充分混勻后, 在邁瑞B(yǎng)C-6800 plus全自動血液分析儀上進行檢測)，比較分析各組(亞組)EOS、淋巴細胞(lymphocyte，LYM)、白細胞(leukocyte，LEU)計數(shù)的變化趨勢。

分析比較新冠組各亞組患者EOS計數(shù)恢復(fù)時間與體溫恢復(fù)時間、胸部CT影像恢復(fù)時間、COVID-19病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間。

三、統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0版本，計算連續(xù)型變量以中位數(shù)M(P25，P75)表示，使用Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗比較不同組中患者的數(shù)據(jù)差異。樣本率的比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法。圖形的繪制采用GraphPad 8.0版本繪制。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、新冠組患者與CAP組、對照組患者的外周血細胞計數(shù)

新冠組患者的EOS(0.01×109/L)、LYM(1.02×109/L)、LEU(4.40×109/L)計數(shù)降低的比例高于CAP組、健康對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。新冠組EOS計數(shù)降低的比例為55.2%，高于新冠組LEU(39.7%)，P<0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。新冠組中EOS計數(shù)降低的比例高于LYM(55.0%)計數(shù)降低的比例，但P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果(見表1)所示。

二、存活組和死亡組COVID-19患者的外周血細胞計數(shù)

部分(67.5%)死亡患者入院時EOS計數(shù)降低至0，無法檢出。死亡組患者的EOS(0.00×109/L)、LYM(0.45×109/L)計數(shù)低于存活組COVID-19患者，LEU(6.40×109/L)計數(shù)明顯高于存活組COVID-19患者，死亡組COVID-19患者EOS計數(shù)和LYM計數(shù)下降率分別為91.8%和83.7%，明顯高于存活組COVID-19患者的EOS計數(shù)下降率53.7%和LYM計數(shù)下降率53%，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在死亡組中，EOS計數(shù)降低的比例高于LYM、LEU計數(shù)降低的比例，P<0.05，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。

表1 新冠組患者與CAP組、健康對照組患者的外周血細胞計數(shù)比較

表2 存活組和死亡組COVID-19患者外周血細胞計數(shù)比較

三、存活組與死亡組COVID-19患者住院期間外周血EOS計數(shù)的動態(tài)變化

本研究進一步分析了存活組與死亡組COVID-19患者住院期間的EOS計數(shù)的變化。從(圖1)中可以看出存活組COVID-19患者EOS 計數(shù)隨著住院時間的延長迅速上升，而死亡組EOS計數(shù)隨著住院時間的延長EOS計數(shù)始終維持在較低水平。且死亡患者在死亡前仍有65.5%的患者EOS計數(shù)未恢復(fù)至正常。

四、EOS降低組與EOS正常組COVID-19患者的臨床恢復(fù)情況

COVID-19存活患者中有237人EOS計數(shù)在治療前低于正常下限值。EOS降低組患者發(fā)熱，退熱時間較EOS正常組用時久，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，胸部CT改善(治療后復(fù)查胸部CT炎癥較入院時的胸部CT明顯吸收)時間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間均較EOS正常組用時久，P>0.05差異無統(tǒng)計學(xué)意義。EOS降低組患者EOS計數(shù)恢復(fù)正常的中位時間是5天， EOS計數(shù)的恢復(fù)早于胸部CT改善、病毒核酸轉(zhuǎn)陰，P<0.05，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 嗜酸性粒細胞計數(shù)的動態(tài)變化

表3 EOS降低組和EOS正常組COVID-19患者臨床恢復(fù)情況

討 論

COVID-19是以冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的以肺為主要靶器官的全身多器官損傷性疾病。大多數(shù)COVID-19患者只出現(xiàn)輕微或不復(fù)雜的疾病，但約14%的患者出現(xiàn)需要住院治療和氧氣支持的嚴重疾病，5%的患者需要進入重癥監(jiān)護室[4]。嚴重時可導(dǎo)致嚴重的肺損傷和ARDS，甚至死亡[5]。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》指出疾病早期患者外周血LEU總數(shù)正?；蛳陆?，LYM計數(shù)下降；重癥患者外周血LYM計數(shù)逐漸下降[3]。LYM減少是COVID-19患者的常見特征，可能是與疾病嚴重程度和死亡率相關(guān)的關(guān)鍵因素[6]。本研究顯示大部分COVID-19患者EOS計數(shù)降低，且降低比例超過LEU，但各版指南均未提及EOS在COVID-19中的作用。Zhang[7]等人的研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者出現(xiàn)EOS計數(shù)減少(55.2%)。同樣，Qian[8]等人回顧了91例COVID-19患者的病歷，發(fā)現(xiàn)47例患者(51.65%)EOS減少。本研究發(fā)現(xiàn)，隨州地區(qū)COVID-19患者發(fā)病初期EOS計數(shù)減少，55.2%的COVID-19患者EOS計數(shù)減少。進一步分析還發(fā)現(xiàn)EOS減少比例高于LEU，這一結(jié)果與先前的研究[9]一致。

EOS通常只占循環(huán)LEU的小部分(1%～3%)[10]，Xie[11]等人的研究表明，EOS也與疾病的嚴重程度有關(guān)。本研究顯示，91.8%的死亡病例EOS計數(shù)明顯降低， 大多數(shù)死亡患者的EOS計數(shù)低至0。死亡病例住院期間的EOS計數(shù)始終低于存活患者，且死亡患者在死亡前仍有65.5%的患者EOS計數(shù)未恢復(fù)至正常。本研究中兩組COVID-19患者EOS計數(shù)不同，死亡患者EOS計數(shù)明顯降低，而在治療后大部分患者EOS計數(shù)持續(xù)低下。在存活組COVID-19患者中，經(jīng)治療后大部分患者EOS計數(shù)很快恢復(fù)至正常。而EOS計數(shù)持續(xù)維持在較低水平的患者幾乎全部死亡，這在某種程度上或可提示患者預(yù)后不良。

本研究還發(fā)現(xiàn)EOS計數(shù)的恢復(fù)較胸部CT改善、病毒核酸轉(zhuǎn)陰早。治療后患者EOS計數(shù)迅速恢復(fù)，有利于患者病情的判斷。本研究中新冠組與CAP組患者均無鼻炎、哮喘、蕁麻疹等過敏性疾病情況，也無寄生蟲感染情況。因為EOS具有殺傷細菌、寄生蟲的功能，也是免疫反應(yīng)和過敏反應(yīng)過程中極為重要的細胞[12]，在限制病毒感染及促進體內(nèi)病毒清除方面具有重要的作用[13]?；罨氖人嵝粤＜毎梢缘挚怪旅暮粑啦《靖腥綶14]，嗜酸性粒細胞不僅參與免疫效應(yīng)功能，而且還執(zhí)行組織保護和免疫調(diào)節(jié)功能，這些功能積極地促進了體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。因此，長期嗜酸性粒細胞耗竭，可能導(dǎo)致繼發(fā)性疾病的發(fā)展[15]。所以長時間的嗜酸性粒細胞缺乏可能提示患者預(yù)后不良。EOS計數(shù)不僅在SARA-COV-2中呈現(xiàn)出這種狀態(tài)，在SARS病毒感染[16]、甲型H1N1流感[17]、傷寒中也呈現(xiàn)同樣的狀態(tài)。同樣有研究表明，EOS可促進宿主細胞免疫，從而減少流感病毒在肺中的復(fù)制，提高病毒的清除率[18]。所以一定數(shù)量的嗜酸性粒細胞對于人體是非常重要的，它能夠促進體內(nèi)維持一種穩(wěn)態(tài)的狀態(tài)。如果患者在病程中出現(xiàn)EOS計數(shù)持續(xù)低下，則說明患者的治療效果可能不佳，也提示此患者可能出現(xiàn)一系列其他繼發(fā)性病變，提示病情嚴重、預(yù)后不良，在臨床上需要予以重視。

EOS的變化通過血常規(guī)就能檢測，可重復(fù)性強，檢測方法快速、簡便可行且費用低廉，可以作為臨床上判斷病情嚴重程度、評估患者療效及預(yù)后的重要且有效的指標。所以EOS在評估COVID-19患者的療效、病情嚴重程度中可能具有一定的臨床價值。

本研究證實了COVID-19患者早期EOS計數(shù)正常或下降，且下降的比例甚至超過LEU，但各版指南中并未將EOS計數(shù)下降納入COVID-19患者早期實驗室檢查異常指標。且大部分死亡患者在死亡前EOS計數(shù)始終未恢復(fù)至正常，所以EOS計數(shù)在某種程度上或可作為COVID-19患者病情評估的一項重要參考指標。所以希望本研究能為新冠肺炎診療指南的修訂，提供一定的臨床參考依據(jù)。