肝硬化是臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，是多種慢性肝病進(jìn)入晚期階段的共同結(jié)局，在我國(guó)主要以乙型肝炎肝硬化為主。中醫(yī)辨證施治對(duì)于乙型肝炎肝硬化的治療具有豐富經(jīng)驗(yàn)。癌抗原125(CA125)是一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原，不僅在卵巢癌等惡性腫瘤中有高表達(dá)，妊娠、心血管病和肝臟疾病等均可出現(xiàn)CA125水平升高。肝硬化是CA125升高的常見(jiàn)疾病之一，但是CA125與肝硬化中醫(yī)證型的相關(guān)性卻鮮有研究。本研究旨在探討乙型肝炎肝硬化患者癌抗原125表達(dá)水平與中醫(yī)證型的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2019年7月南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院感染科和消化科住院的267例乙型肝炎肝硬化患者，男195例，女72例；年齡24～82歲，平均(47.20±12.25)歲。其中代償期肝硬化130例，失代償期肝硬化137例。入組患者均簽署知情同意書(shū)，并且通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入的研究對(duì)象西醫(yī)診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》

；中醫(yī)辨證分型按照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》

，分為肝氣郁結(jié)、水濕內(nèi)阻、濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛、瘀血阻絡(luò)6種證型。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等患者。②合并嚴(yán)重的循環(huán)、呼吸、免疫系統(tǒng)疾病者。③合并有肝癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤者，女性患者需要排除合并婦科腫瘤。

2.1兩組舒適度比較 觀察組無(wú)癥狀、輕度不舒適的比例為70.73%(29/41),對(duì)照組為47.50%(19/40),觀察組高于對(duì)照組,重度不舒適的比例低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=4.53,5.16,P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 6種證型患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表2。CA125表達(dá)水平在各證型中存在漸進(jìn)顯著性(

=851.644，

<0.001)，次序?yàn)樗疂駜?nèi)阻>濕熱蘊(yùn)結(jié)>脾腎陽(yáng)虛>瘀血阻絡(luò)>肝腎陰虛>肝氣郁結(jié)，在水濕內(nèi)阻證的表達(dá)水平最高，明顯高于其他證型(

<0.05)。CA199、CA50表達(dá)水平在各證型比較，存在顯著差異(均

<0.001)，濕熱蘊(yùn)結(jié)證中兩者表達(dá)均最高，但因兩者在各證型中表達(dá)水平大部分處于正常參考值上限內(nèi)，因此臨床的應(yīng)用價(jià)值不大。

從不同史料對(duì)張均、張垍之記載可以發(fā)現(xiàn)：《舊唐書(shū)》《新唐書(shū)》認(rèn)為張均被流放于合浦郡，張垍或賜死或死于安史之亂中；《冊(cè)府元龜》只記載張均被流放于合浦郡，未提張垍降賊后之結(jié)果；而《資治通鑒》則認(rèn)為張均被處死，張垍被長(zhǎng)期流放于僻遠(yuǎn)之地，這是各著作中關(guān)于張均、張垍孰死孰生具有爭(zhēng)議之處。要確定孰是孰非，那么這些文獻(xiàn)關(guān)于張氏兄弟行狀當(dāng)初取材何處，就值得研究了。由此也可以進(jìn)一步看出《資治通鑒》唐史部分價(jià)值究竟如何。

2 結(jié)果

然而，1977年中國(guó)恢復(fù)高考制度卻給這個(gè)家?guī)?lái)了巨大的改變。陳老師的姐姐哥哥在高考恢復(fù)后相繼考上了高中專(zhuān)，成了全縣鳳毛麟角的“天之驕子”。父母的欣慰與驕傲、周?chē)说钠G羨，姐姐哥哥全新的人生都深深觸動(dòng)了他的心。

今年6月，自然資源部下發(fā)《關(guān)于健全建設(shè)用地“增存掛鉤”機(jī)制的通知》（自然資規(guī)〔2018〕1號(hào)），提出各級(jí)自然資源主管部門(mén)分解下達(dá)新增建設(shè)用地計(jì)劃，要把批而未供和閑置土地?cái)?shù)量作為重要測(cè)算指標(biāo)，逐年減少批而未供、閑置土地多和處置不力地區(qū)的新增建設(shè)用地計(jì)劃安排。要明確各地區(qū)處置批而未供和閑置土地具體任務(wù)和獎(jiǎng)懲要求，對(duì)兩項(xiàng)任務(wù)均完成的省份，國(guó)家安排下一年度計(jì)劃時(shí)，將在因素法測(cè)算結(jié)果基礎(chǔ)上，再獎(jiǎng)勵(lì)10%新增建設(shè)用地計(jì)劃指標(biāo)；任一項(xiàng)任務(wù)未完成的，核減20%新增建設(shè)用地計(jì)劃指標(biāo)。

1.4 臨床數(shù)據(jù)采集 對(duì)納入研究的患者，采集其基本信息、臨床表現(xiàn)及舌苔脈象，進(jìn)行辨證分型，對(duì)于具有兼夾證型并存的患者，按照其主要證候分入相應(yīng)證型中。同時(shí)進(jìn)行詳細(xì)的病史詢(xún)問(wèn)及體格檢查，完善腹部彩超、CT或MRI檢查。采集患者清晨空腹靜脈血，檢查血生化及凝血功能，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者血清CAl25、CA199及CA50等腫瘤標(biāo)記物的水平。CA125正常值0～35 IU/ml，CA199正常值0～37 IU/ml，CA50正常值0～25 IU/ml。對(duì)患者進(jìn)行肝功能Child-Pugh評(píng)分

。

2.2 267例患者中醫(yī)證型與Child-Pugh分級(jí)的關(guān)系 不同中醫(yī)證型患者在Child-Pugh分級(jí)嚴(yán)重程度的比較上存在顯著性差異，其中肝氣郁結(jié)證、肝腎陰虛證與其他中醫(yī)證型相比，分級(jí)明顯偏低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=187.700，

<0.001)。見(jiàn)表1。

2.1 乙型肝炎肝硬化患者中醫(yī)辨證分型情況 267例乙型肝炎肝硬化患者，經(jīng)辨證按例數(shù)依次分為肝氣郁結(jié)證118例(44.19%)，水濕內(nèi)阻證58例(21.72%)，瘀血阻絡(luò)證39例(14.60%)，濕熱蘊(yùn)結(jié)證21例(7.87%)，肝腎陰虛證19例(7.12%)，脾腎陽(yáng)虛證12例(4.49%)。

2.4 癌抗原CA125對(duì)于水濕內(nèi)阻證的辨證分型價(jià)值 表2可見(jiàn)CA125在水濕內(nèi)阻證中表達(dá)水平最高且有顯著性，以辨證分型為水濕內(nèi)阻證繪制ROC曲線，CA125的曲線下面積為0.904，95%CI為0.886～0.921,最佳臨界值為84.72，敏感度和特異度分別為86%和90.1%，明顯高于CA199和CA50。見(jiàn)圖1，表3。

3 討論

肝硬化是由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用于肝臟而引起的慢性彌漫性疾病，臨床上以肝功能損害及門(mén)靜脈高壓為主要表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)古籍中無(wú)肝硬化病名，一般認(rèn)為，本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛”、“黃疸”、“鼓脹”、“積聚”等范疇。肝硬化的病因病機(jī)非常復(fù)雜，病理因素包括氣滯、濕熱、痰飲、血瘀、脾虛等方面，病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，初起以實(shí)為主，肝郁氣滯，痰濁內(nèi)生，郁而化熱，濕熱搏結(jié)，脈絡(luò)受阻，痰聚血瘀而成形。后期肝脾漸損，進(jìn)而腎氣亦虛。腎陰不足，陽(yáng)無(wú)以化，則水津失布，腎陽(yáng)衰微，則蒸化無(wú)力，開(kāi)合失利。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝氣郁結(jié)證、肝腎陰虛證患者的肝功能Child-Pugh分級(jí)以A級(jí)為多見(jiàn)，而濕熱蘊(yùn)結(jié)、水濕內(nèi)阻、瘀血阻絡(luò)、脾腎陽(yáng)虛等證則以B、C級(jí)為主，各證型之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這與郝堯坤等

、謝芳等

的研究結(jié)果基本一致。肝氣郁結(jié)為疾病初起，正氣未傷，故病情較輕，水濕內(nèi)阻、濕熱蘊(yùn)結(jié)為邪氣盛極，易驟生變證，此階段病情較重，故肝功能分級(jí)較差。隨著邪入血分，耗氣傷陰，出現(xiàn)肝腎陰虛。有研究認(rèn)為此時(shí)病情轉(zhuǎn)重，肝功能分級(jí)較差

，但從本研究看，該證分級(jí)偏輕，可能與邪實(shí)轉(zhuǎn)弱，入組患者陰液耗傷不重有關(guān)。病久而脾陽(yáng)腎陽(yáng)衰微，運(yùn)化固攝無(wú)權(quán)，分級(jí)偏重。肝功能分級(jí)與證候的發(fā)展存在一定關(guān)聯(lián)性，而臨床所見(jiàn)往往為虛實(shí)錯(cuò)雜、寒熱互見(jiàn)之證，給中醫(yī)辨證分型帶來(lái)相當(dāng)大的困難。

為了使中醫(yī)辨證過(guò)程客觀化和規(guī)律化，研究者們對(duì)中醫(yī)證候與西醫(yī)生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行了諸多研究。目前,研究較多的包括血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白、凝血功能、膽堿酯酶、膽汁酸、肝纖維化指標(biāo)、細(xì)胞因子等方面，這些指標(biāo)在肝硬化發(fā)展的不同階段具有不同的特點(diǎn),從而在一定程度上也反映出疾病不同階段的病理和證候的變化

。目前有研究認(rèn)為，CA125在肝硬化腹水中具有較高敏感度和特異度，可作為衡量腹水的簡(jiǎn)易指標(biāo)

。肝硬化腹水在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“鼓脹”范疇，由“黃疸”、“積聚”等失治發(fā)展而來(lái)，肝脾腎3臟俱損，形成氣滯、血瘀、水阻的病理改變

。本研究發(fā)現(xiàn)，CA125在水濕內(nèi)阻證中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于其他證型，CA125水平與肝硬化的辨證分型具有相關(guān)性，尤其對(duì)于水濕停聚為主要證候的證型更為敏感，是水濕泛溢的生物學(xué)標(biāo)志。究其原因，該證水濕之邪內(nèi)聚腹中，腹脹如鼓，其為水邪之盛，而大量腹水導(dǎo)致的腹膜牽拉可能與CA125升高相關(guān)。

綜上所述，CA125與乙型肝炎肝硬化患者中醫(yī)證型之間存在一定聯(lián)系，在具有水停病理因素的證型中表達(dá)水平升高明顯。但因本研究樣本量不大，且代償期肝硬化患者比例較大，部分證型例數(shù)偏少，導(dǎo)致本研究局限性較大。推動(dòng)多中心、多角度、大樣本的研究，尋找“病證結(jié)合”的合適切入點(diǎn)，對(duì)更好地指導(dǎo)乙型肝炎肝硬化的中醫(yī)辨證施治具有積極的意義。

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