李全耀，姚麗秋，王筱，劉輝，施俊

·信息技術(shù)與中醫(yī)藥·

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學研究龍?zhí)偻ńj(luò)方治療化療致周圍神經(jīng)病變的作用機制

李全耀，姚麗秋，王筱，劉輝，施俊*

上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437

運用網(wǎng)絡(luò)藥理學探討龍?zhí)偻ńj(luò)方治療化療致周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，CIPN）的作用機制。運用TCMSP和UniProt數(shù)據(jù)庫獲取藥物的活性成分和作用靶點，借助人類基因數(shù)據(jù)庫（GeneCards）、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM）、TTD、DisGeNET及DrugBank數(shù)據(jù)庫，以“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”為關(guān)鍵詞檢索疾病相關(guān)靶點，藥物作用靶點與疾病靶點取交集得到龍?zhí)偻ńj(luò)方作用于CIPN的預(yù)測靶點，采用Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建龍?zhí)偻ńj(luò)方活性成分-靶點可視化網(wǎng)絡(luò)、龍?zhí)偻ńj(luò)方與CIPN共同靶點網(wǎng)絡(luò)。利用STRING數(shù)據(jù)庫和Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，并進行網(wǎng)絡(luò)拓撲學分析。采用Metescape數(shù)據(jù)庫和在線作圖工具平臺進行GO功能和KEGG通路富集分析。共篩選出龍?zhí)偻ńj(luò)方71個活性成分，183個靶點基因；疾病相關(guān)靶點基因582個；獲得91個藥物與疾病共同靶點基因，核心靶點涉及AKT1、TP53、ALB、VEGFA、JUN、IL-6、CASP3、TNF、STAT3、PTEN、MYC、IL-1β、EGF、HIF1A、ESR1、EGFR等。GO功能分析得出1 520個生物過程、69個細胞組成、133個分子功能。KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)190條相關(guān)信號通路，主要富集于癌癥通路、癌癥蛋白聚糖、小細胞肺癌、血管內(nèi)皮生長因子信號通路、NF-КB信號通路、甲狀腺癌等與CIPN相關(guān)的通路。龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN具有多成分、多靶點及多通路的調(diào)控特點，其作用機制可能與調(diào)控炎癥浸潤、氧化應(yīng)激及細胞生長增殖凋亡等多方面相關(guān)。

龍?zhí)偻ńj(luò)方；化療致周圍神經(jīng)病變；網(wǎng)絡(luò)藥理學；作用機制

化療致周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy，CIPN）是化療藥損傷周圍神經(jīng)系統(tǒng)導致的一種神經(jīng)毒性病變，主要表現(xiàn)為肢體疼痛麻木、襪套感、肌無力及肌萎縮等[1]，有嚴重的致殘性。CIPN的發(fā)生率與化療藥物的種類及給藥劑量等密切相關(guān)[2]。資料顯示，聯(lián)合應(yīng)用化療藥時，CIPN發(fā)生率高達38%以上[3]。中醫(yī)藥療法在緩解患者臨床癥狀、提高免疫力及生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢[4]。

龍?zhí)偻ńj(luò)方為上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科經(jīng)驗方，主要由伸筋草（又名穿山龍）、雞血藤、桂枝、紅花、制川烏、老鸛草、淫羊藿、細辛及威靈仙組成，具有舒筋通絡(luò)、活血化瘀功效，能明顯改善CIPN臨床癥狀，降低神經(jīng)毒性，提高患者生活質(zhì)量。然而，目前龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN的功效機理及分子作用機制尚未明確。因此，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學方法[5]，預(yù)測龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN的潛在成分、作用靶點及分子通路，闡明其作用機制，以期為龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 龍?zhí)偻ńj(luò)方有效成分及作用靶點篩選

通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫和分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP。https://www.tcmsp-e.com/）[6]分別檢索龍?zhí)偻ńj(luò)方中9味中藥伸筋草、雞血藤、紅花、桂枝、老鸛草、川烏、威靈仙、細辛及淫羊藿的化學成分，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、類藥性（drug likeness，DL）≥0.18為條件，篩選有效成分。利用此平臺得到有效成分的靶點蛋白，在UniProt數(shù)據(jù)庫（https://www.uniprot.org/）[7]將已篩選出的有效化學成分對應(yīng)的靶點與相應(yīng)的人類已知基因靶點匹配，獲得龍?zhí)偻ńj(luò)方的靶蛋白及基因。

1.2 化療致周圍神經(jīng)病變靶點獲取

以“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”為關(guān)鍵詞，分別檢索人類基因數(shù)據(jù)庫（GeneCards，https://www.genecards.org）[8]、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM，http://www.omim.org）、TTD數(shù)據(jù)庫（http://db.idrblab.net/ttd/）[9]、DisGeNET數(shù)據(jù)庫（https://www.disgenet.org）[10]、DrugBank數(shù)據(jù)庫（https://go.drugbank.com）[11]，獲得與CIPN相關(guān)的所有靶點。

1.3 藥物與疾病共同靶點篩選

利用Venn在線作圖軟件（http://www.bioinformatics.com.cn/）獲得龍?zhí)偻ńj(luò)方潛在靶點與CIPN疾病靶點的共同靶點，繪制韋恩圖。導入Cytoscape3.7.1軟件，得到龍?zhí)偻ńj(luò)方與CIPN共同靶點網(wǎng)絡(luò)。

1.4 構(gòu)建蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)

將藥物與疾病共同靶點輸入STRING數(shù)據(jù)分析平臺（https://string-db.org）[12]進行蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)分析，物種設(shè)置為“Homo sapiens”。為確保數(shù)據(jù)的可靠性，蛋白最低相互作用閾值設(shè)為“minimum required interaction score（＞0.4）”，獲取PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)系數(shù)據(jù)，導入Cytoscape3.7.1軟件，進行網(wǎng)絡(luò)拓撲分析。

1.5 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

將藥物與疾病共同靶點輸入Metascape數(shù)據(jù)庫（http://metascape.org）[13]，限定物種為“Homo sapiens”，以＜0.01、Enrichment＞1.5分析其結(jié)果，選取排名前20位的GO功能富集結(jié)果和KEGG通路富集結(jié)果，利用在線軟件作圖工具平臺進行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，用條形圖及氣泡圖對結(jié)果進行可視化分析，闡明龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN的可能作用機制。

2 結(jié)果

2.1 龍?zhí)偻ńj(luò)方活性成分及靶點

龍?zhí)偻ńj(luò)方活性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)見圖1，共包括354個節(jié)點，2 134條邊。通過TCMSP對龍?zhí)偻ńj(luò)方9味中藥活性成分進行篩選，結(jié)果顯示，伸筋草3個，雞血藤23個，紅花17個，桂枝6個，老鸛草6個，川烏2個，威靈仙3個，細辛8個，淫羊藿23個，刪除重復(fù)成分，共有71個活性成分。

注：淺藍色矩形為9味中藥名稱拼音縮寫，藍色、黃橙、紅色、深紅、紫色、淺粉、青色及灰色六邊形（圖中外圍左上角順時針排列）分別代表雞血藤、桂枝、淫羊藿、川烏、細辛、威靈仙、紅花及老鸛草；伸筋草的靶點與其余8味中藥重復(fù)，無單獨靶點，故缺少一種顏色；9個黃色八邊形代表藥物共有成分；中間藍色菱形代表靶點基因

2.2 龍?zhí)偻ńj(luò)方與化療致周圍神經(jīng)病變相關(guān)網(wǎng)絡(luò)及PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

以O(shè)B≥30%、DL≥0.18篩選有效化學成分，利用UniProt數(shù)據(jù)庫檢出對應(yīng)的靶點基因。將183個藥物靶點基因與582個疾病靶點基因輸入Venny在線作圖軟件，得到91個共同靶點，韋恩圖見圖2。

圖2 龍?zhí)偻ńj(luò)方-CIPN共同靶點韋恩圖

將共同靶點導入Cytoscape 3.7.1軟件，建立龍?zhí)偻ńj(luò)方-CIPN靶點網(wǎng)絡(luò)，見圖3。

注：黃色代表共同靶點，紅色代表中藥，藍色代表疾病

將共同靶點導入STRING數(shù)據(jù)分析平臺進行PPI分析，獲取PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)系數(shù)據(jù)，將其導入Cytoscape 3.7.1軟件，通過其Network Analyzer進行網(wǎng)絡(luò)拓撲分析，見圖4，該PPI網(wǎng)絡(luò)共有91個節(jié)點、1774條邊。節(jié)點大小根據(jù)自由度而定，自由度越大，節(jié)點越大；節(jié)點顏色根據(jù)自由度而定，顏色從藍色逐漸變?yōu)榧t色的自由度逐漸增大；邊的粗細根據(jù)介數(shù)而定，介數(shù)越大，邊越粗。本研究獲得核心靶點為蛋白激酶（AKT1）、抑癌基因（TP53）、白蛋白（ALB）、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）、原癌基因JUN（JUN）、白細胞介素（IL）-6、胱天蛋白酶3（CASP3）、腫瘤壞死因子（TNF）、信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）、原癌基因MYC（MYC）、IL-1β、表皮生長因子（EGF）、缺氧誘導因子（HIF1A）、雌激素受體1（ESR1）、表皮生長因子受體（EGFR）等。

圖4 龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN靶點PPI網(wǎng)絡(luò)

2.3 GO功能富集分析

GO功能富集分析得出133個分子功能、69個細胞組成、1520個生物過程。對各分支排名前20位的結(jié)果進行可視化分析。分子功能主要富集在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合（protein domain specific binding）、蛋白激酶結(jié)合（protein kinase binding）、DNA作用轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合（DNA-binding transcription factors binding）及蛋白激酶活性（protein kinase activity）等；細胞組成主要富集在膜筏（membrane raft）、軸突（axon）及質(zhì)膜蛋白復(fù)合物（plasma membrane protein complex）等；生物過程主要富集在凋亡信號通路（apototic signaling pathway）、血管生成（blood vessel development）及細胞對有機氮化合物的反應(yīng)（cellular response to organonitrogen compound）等。詳見圖5～圖7。

圖5 龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN靶點GO功能富集分子功能分析

圖6 龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN靶點GO功能富集細胞組成分析

2.4 KEGG通路富集分析

KEGG通路分析得出190條相關(guān)信號通路，對排名前20位的結(jié)果進行可視化分析，主要涉及癌癥通路（Pathways in cancer）、癌癥蛋白聚糖（Proteoglycans in cancer）、小細胞肺癌（Small cell lung cancer）、血管內(nèi)皮生長因子信號通路（VEGF signaling pathway）、NF-КB信號通路（NF-КB signaling pathway）等信號通路。見圖8。

圖7 龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN靶點GO功能富集生物過程分析

圖8 龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN靶點KEGG通路富集分析

3 討論

CIPN是化療常見不良反應(yīng)，多種化療藥物如鉑類、紫杉醇類和長春花堿類等均可導致CIPN的發(fā)生[14-16]，但不同種類的化療藥其發(fā)病機制不盡相同。其中，鉑類藥物的神經(jīng)毒性可分為急性毒性和慢性毒性，急性毒性的產(chǎn)生多由于軸突表面離子通道（Na+、Ca2+等）異常[17-18]，慢性毒性多為蓄積致毒[19-20]；紫杉醇類多蓄積背根神經(jīng)節(jié)（DRG）和外周神經(jīng)，影響DRG、外周神經(jīng)節(jié)細胞及小膠質(zhì)細胞的激活[21]，進而影響軸突的電傳導及遞質(zhì)釋放，引起神經(jīng)營養(yǎng)供能和信號傳導紊亂[22-23]，導致CIPN的發(fā)生。此外，沙利度胺也會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，其在抗血管生成的同時，減少DRG的血供，影響軸突營養(yǎng)供應(yīng)和能量代謝，導致神經(jīng)營養(yǎng)因子失活[24]，從而表現(xiàn)出感覺神經(jīng)異常。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，硼替佐米也會影響DRG，造成線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)功能受損，導致衛(wèi)星細胞的細胞質(zhì)空泡化[25]，引起周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性。目前的研究結(jié)果多認為CIPN與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、膠質(zhì)細胞活化、離子通道改變等多種與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的因素有關(guān)[26]。西醫(yī)治療CIPN多采用營養(yǎng)神經(jīng)、補充神經(jīng)生長因子及給予谷胱甘肽抗氧化治療[27-28]，療效并不理想。

CIPN屬于中醫(yī)學“痹證”范疇，中醫(yī)認為，化療藥物屬于“毒邪”，相當于中醫(yī)抗癌祛邪藥物[29]，易耗傷人體正氣，加之腫瘤患者正氣不足，致氣血兩虛、痰凝血瘀[30]。針對CIPN患者氣血虧虛、筋脈失養(yǎng)及絡(luò)脈瘀阻的特點，上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科研制出驗方龍?zhí)偻ńj(luò)方。其中，伸筋草祛風除濕、舒筋活絡(luò)，雞血藤活血養(yǎng)血、舒筋活絡(luò)，二者為君藥；桂枝散寒止痛、溫陽通絡(luò)，制川烏散寒止痛，二者為臣藥，兩藥合用加強溫陽之力；紅花活血祛瘀、通經(jīng)止痛，淫羊藿補腎陽、祛風濕、強筋骨，細辛祛風散寒，老鸛草、威靈仙祛風通絡(luò)。全方配伍，可奏活血化瘀、溫陽通絡(luò)之功，有效治療CIPN。以往治療CIPN多用活血化瘀、舒筋通絡(luò)之法，如黃芪桂枝五物湯、補陽還五湯及當歸四逆湯[31]，龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN也取得了很好的療效，其治法雖與以往相同，但以伸筋草、雞血藤為君藥，桂枝、制川烏為臣，溫陽與通絡(luò)并用，尚未見文獻報道。伸筋草又名穿山龍，味苦、微辛，性溫，《本草拾遺》記載“主久患風痹，腳膝疼冷，皮膚不仁，氣力衰弱”[32]，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，伸筋草具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗血小板凝集作用[33]，可用于關(guān)節(jié)酸痛、屈伸不利[34]。有研究表明，伸筋草治療痹證有確切療效，可以明顯改善患者臨床癥狀[35]。雞血藤味苦、甘，性溫，《本草綱目拾遺》記載“其藤最活血，暖腰膝已風寒”[36]，現(xiàn)代藥理學研究表明，雞血藤具有抗凝、促凝、抗纖溶和促纖溶的雙向調(diào)節(jié)作用，同時對異常免疫功能也有雙向調(diào)節(jié)作用[37]。有研究顯示，雞血藤可以降低CIPN發(fā)生率，且可明顯降低神經(jīng)毒性，改善神經(jīng)傳導速度[38]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，桂枝、紅花可以營養(yǎng)神經(jīng)，改善血液循環(huán)，抑制血小板聚集和血栓形成[39-40]，川烏可以改善血液循環(huán)，具有顯著的抗麻痹作用[41]，老鸛草具有抗菌、抗炎、抗氧化和抗腫瘤作用[42]，威靈仙具有抗炎、抑制氧化應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)的作用[43-44]，細辛具有抗炎、免疫抑制及抗腫瘤作用[45]，淫羊藿具有抗炎、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤等功效[46]。

通過PPI分析并預(yù)測，本研究獲得與通路密切相關(guān)的核心靶點為AKT1、TP53、ALB、VEGFA、JUN、IL-6、CASP3、TNF、STAT3、PTEN、MYC、IL-1β、EGF、HIF1A、ESR1、EGFR等。其中IL-6、TNF及IL-1β屬于炎癥因子，與免疫炎癥及組織壞死有關(guān)；TP53、PTEN屬于抑癌基因，能夠抑制腫瘤細胞的生長并誘導細胞凋亡；JUN、MYC屬于原癌基因，參與細胞增殖和凋亡；VEGFA、EGF及EGFR為生長因子，能夠促進細胞生長增殖、凋亡及血管生成；STAT3、HIF1A屬于轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境及免疫應(yīng)答；AKT1、CASP3屬于調(diào)控因子，參與細胞生長增殖和凋亡。GO和KEGG富集分析進一步揭示了龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN的作用機制。GO富集分析結(jié)果提示，龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN主要涉及蛋白質(zhì)磷酸化、細胞增殖與凋亡、物質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)及血管發(fā)育等生物過程，細胞、細胞質(zhì)、細胞膜及軸突成分的改變等細胞組分，蛋白激酶活性、蛋白質(zhì)結(jié)合、酶結(jié)合、結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子及凋亡信號通路等分子功能。KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)，龍?zhí)偻ńj(luò)方主要涉及癌癥通路、癌癥蛋白聚糖、小細胞肺癌、血管內(nèi)皮生長因子信號通路、NF-КB信號通路、甲狀腺癌等信號通路，這些通路都與炎性浸潤及氧化應(yīng)激有關(guān)[47]。其中NF-КB通路在周圍神經(jīng)損傷和修復(fù)過程中具有重要作用，IL-6、TNF-α為參與應(yīng)激反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的重要細胞因子[48-51]，IL-1β主要發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥免疫損傷的作用[52]，它們也會參與NF-КB介導的信號通路中。當周圍神經(jīng)損傷時，脊髓DRG會通過NF-КB通路產(chǎn)生多種抗凋亡蛋白，保護神經(jīng)元細胞以抗凋亡[53-54]。有研究表明，TNF-α、IL-6等炎癥因子參與NF-КB通路介導的DRG神經(jīng)元抗凋亡機制[55]，此外，TNF-α、IL-6及IL-1β等炎癥因子也會參與NF-КB通路介導神經(jīng)病理性疼痛機制，以減輕周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)性疼痛反應(yīng)[56]。VEGF作為促血管生成因子，內(nèi)含HIF-1，能夠在缺血缺氧條件下誘導血管生成[57]，而血管再生和血液供應(yīng)是組織修復(fù)的前提條件，良好的血液供應(yīng)和微環(huán)境不僅有利于神經(jīng)再生，還可促進側(cè)支循環(huán)建立[58-59]，以促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。

綜上所述，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學方法預(yù)測龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN的作用靶點及作用機制，闡明龍?zhí)偻ńj(luò)方治療CIPN多成分、多靶點、多通路的調(diào)控特點，結(jié)果顯示，龍?zhí)偻ńj(luò)方通過多種癌癥通路、VEGF通路及NF-КB通路作用于AKT1、TP53、ALB、VEGFA、JUN、IL-6、CASP3、TNF等靶點發(fā)揮作用。

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Study on the Mechanism ofPrescription for the Treatment of Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy Based on Network Pharmacology

LI Quan-yao, YAO Li-qiu, WANG Xiao, LIU Hui, SHI Jun*

(Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China)

To explore the mechanism ofPrescription for the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) by means of network pharmacology.The active components and action targets of drugs were obtained by TCMSP and UniProt database. With the help of GeneCards, OMIM, TTD, DisGeNET and DrugBank databases, disease-related targets were searched with “chemotherapy-induced peripheral neuropathy” as keywords, and the predictive targets ofPrescription acting on CIPN were obtained by intersection of drug action targets and disease targets. The network diagrams ofPrescription active component-potential target and common targets ofPrescription and CIPN were constructed by Cytoscape 3.7.1 software. The protein-protein interaction network was constructed using STRING database and Cytoscape 3.7.1 software, and the network topology analysis was performed. Metescape database and online mapping tool platform were used for GO and KEGG enrichment analysis.Totally 71 active components ofPrescription were screened, with 183 target genes and 582 disease-related target genes; 91 drug-disease common target genes were obtained, and the key targets included AKT1, TP53, ALB, VEGFA, JUN, IL-6, CASP3, TNF, STAT3, PTEN, MYC, IL-1β, EGF, HIF1A, ESR1, EGFR and so on. GO functional analysis yielded 1 520 biological processes, 69 cellular components, and 133 molecular functions. The KEGG pathway analysis identified 190 associated signaling pathways related to CIPN, such as pathways in cancer, in cancer proteoglycans, small cell lung cancer, VEGF signaling pathway, NF-КB signaling pathway, and thyroid cancer.Prescription in the treatment of CIPN involves the regulation features of multi-components, multi-targets and multi-pathways, and its mechanism may be related to the regulation of inflammatory infiltration, oxidative stress, cell growth, proliferation and apoptosis.

Prescription; chemotherapy-induced peripheral neuropathy; network pharmacology; mechanism

R277.7；R273

A

2095-5707(2022)02-0001-08

10.3969/j.issn.2095-5707.2022.02.001

李全耀,姚麗秋,王筱,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學研究龍?zhí)偻ńj(luò)方治療化療致周圍神經(jīng)病變的作用機制[J].中國中醫(yī)藥圖書情報雜志,2022,46(2):1-8.

上海市科學技術(shù)委員會科研計劃項目（18401905100）；上海市慈善癌癥研究中心基金（2017-2020）

李全耀，E-mail: li18238713347@163.com

施俊，E-mail: shijundoctor@163.com

（2021-09-24）

（修回日期：2021-10-08；編輯：魏民）