馬曉鳳 王海泉 夏得勝 王偉 王娜娜

壞死性肉芽腫性血管炎(Necrotizing granulomatous vasculiti, NGV)舊稱韋格納肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis，WG),是一種病因未明的系統(tǒng)性血管炎，屬于自身免疫系統(tǒng)疾病。病變主要累及小動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管，偶爾累及大動(dòng)脈，其病理以血管壁的炎癥為特征，主要侵犯上、下呼吸道和腎臟，通常從鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥開始，逐漸進(jìn)展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。該病男性略多于女性，發(fā)病年齡在5～91歲，40～50歲高發(fā)[1]，因其起病時(shí)臨床表現(xiàn)多樣，常被誤診，耽誤治療最佳時(shí)機(jī)。本文對(duì)山東省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的1例以耳部癥狀為首發(fā)的壞死性肉芽腫性血管炎患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，了解其病例特點(diǎn)、病情發(fā)展、治療過(guò)程并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期能夠更好地認(rèn)識(shí)該疾病，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，45歲，因“右耳疼痛、聽(tīng)力下降1月余，咳血7天”于2019年7月7日入院?；颊?月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛、耳鳴伴右耳疼痛、聽(tīng)力下降，于耳鼻喉科門診就診，內(nèi)鏡檢查診斷為：“外耳道炎(右)，中耳炎(右)” (圖1)。予口服抗生素治療(具體不詳)，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。6月下旬出現(xiàn)右側(cè)鼻唇溝變淺，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行顳骨MRI示：右側(cè)中耳乳突區(qū)異常信號(hào)，符合膽脂瘤MRI表現(xiàn)；右側(cè)內(nèi)耳、面神經(jīng)異常信號(hào)并強(qiáng)化，符合Hunt綜合征表現(xiàn)。7月4日出現(xiàn)咯血，約3～4 次，每次約1～2 ml，胸部CT示：雙肺多發(fā)異常密度灶，考慮感染性病變；雙肺門淋巴結(jié)增大(圖2)?？沟鞍酌?抗體IgG>400 AU/ml；抗平滑肌抗體IgG 1.65 AU/ml；EB病毒核心抗原IgG 225AU/ml。7月7日入院體檢：右側(cè)眼瞼下垂，右側(cè)鼻唇溝變淺，右耳聽(tīng)力明顯下降，右側(cè)外耳道滲液，左耳聽(tīng)力輕度減退；雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。血常規(guī)：?jiǎn)魏思?xì)胞百分比10.3%；肝功+血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 68 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶 96 U/L、谷氨酸脫氫酶12.6 U/L、唾液酸 999 mg/L、α1-抗胰蛋白酶207.0 mg/dl、白蛋白 36.9 g/L、球蛋白 34.5 g/L、白球比例 1.07；血沉51 mm/h；降鈣素原正常。于耳鼻喉科取右側(cè)下鼻甲略隆起處取組織，病理檢查示：鼻粘膜急慢性炎伴糜爛，粘膜下淋巴細(xì)胞及小血管增生，血管炎，壞死不明顯。免疫組化:CK(+),CD31(血管+),CD3(+),CD20(+),CD56(-),ki-67+(10%)。經(jīng)過(guò)風(fēng)濕免疫科、耳鼻喉科會(huì)診，最終確診為壞死性肉芽腫性血管炎。治療方案為：口服甲強(qiáng)龍40 mg bid，環(huán)磷酰胺每三周口服一次，每次600 mg；7月14日甲強(qiáng)龍減量至60 mg qd；7月18日出院，改為口服醋酸潑尼松片50 mg qd?；颊叱鲈汉笥诒本﹨f(xié)和醫(yī)院就診，完善相關(guān)檢查后(具體不詳)，建議改為口服甲潑尼龍40 mg qd，1個(gè)月后復(fù)診，患者未再出現(xiàn)頭痛、咳血等，病情趨于穩(wěn)定，遂囑甲潑尼龍片開始減量，每周減4 mg,減至16 mg后，患者出現(xiàn)頭暈、頭脹。9月25日復(fù)查肝功生化血脂電泳：谷草轉(zhuǎn)氨酶：12 U/L、唾液酸：778 mg/L、總蛋白61.1 g/L、白蛋白35.4 g/L、A1pha15.70%、A1pha 2：13.30%、補(bǔ)體C1q 153.00 mg/L；蛋白酶3 77.16 RU/ml，血常規(guī)，尿常規(guī)，凝血未見(jiàn)明顯異常。調(diào)整治療方案為：口服甲潑尼龍片32 mg qd、環(huán)磷酰胺每3周第1天、第2天口服1次，每次600 mg。10月16日鼻內(nèi)窺鏡示：右側(cè)鼻腔黎氏區(qū)有一出血點(diǎn)，予以雙極點(diǎn)凝血，中鼻道、下鼻道、嗅裂、鼻咽部均未見(jiàn)出血點(diǎn)。復(fù)查血管炎抗體系列：蛋白酶3為82.51 RU/ml(正常值0～20 RU/ml)。肝功能及血生化、凝血功能、血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常，繼續(xù)治療尚在隨訪中。胸部CT示肺部病灶正在逐步吸收(圖3)。11月18日行無(wú)煙聚能灸[2]治療，腹部十字灸與督灸(1+6號(hào)方)交替進(jìn)行，治療3次后，患者自覺(jué)飲食有味，睡眠質(zhì)量提高，生活質(zhì)量較前提高。

圖1 患者耳內(nèi)鏡檢查圖片 右側(cè)外耳道壁及鼓膜充血水腫

圖2 患者治療前肺部CT片 雙肺見(jiàn)多發(fā)團(tuán)片狀、結(jié)節(jié)狀高密度灶,邊緣欠清,部分肺組織實(shí)變,內(nèi)見(jiàn)充氣支氣管影,多數(shù)病灶周圍見(jiàn)暈狀磨玻璃密度影:增強(qiáng)掃描病灶呈中度不均勻強(qiáng)化。雙肺病灶近肺門側(cè)分布,大者截面大小約3.4 cm×2.8 cm。段及段以上支氣管通暢。縱膈見(jiàn)多發(fā)小淋巴結(jié),雙肺門見(jiàn)增大淋巴結(jié),增強(qiáng)掃描可見(jiàn)強(qiáng)化(2b) 圖3 患者治療后肺部CT 肺內(nèi)結(jié)節(jié)吸收變化過(guò)程a、b.7月17日;c、d.8月9日;e、f.10月17日;d、f為增強(qiáng)掃描

2 討論

壞死性肉芽腫性血管炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常表現(xiàn)為鼻和副鼻竇炎、肺部病變和進(jìn)行性腎功能衰竭，還可累及關(guān)節(jié)、眼、耳、皮膚，亦可侵及心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等；無(wú)腎臟受累者被稱為局限性WG[1]。本病的診斷具有挑戰(zhàn)性，是基于異常的臨床、放射學(xué)、組織病理學(xué)的分析結(jié)果，主要基于抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCAs)水平和其他免疫病理標(biāo)記(免疫球蛋白A、冷球蛋白和抗基底膜抗體)；早期以某個(gè)系統(tǒng)、器官表現(xiàn)為主時(shí)，極易被誤診為其他疾病。NGV診斷時(shí)要與ANCA相關(guān)性血管炎中顯微鏡下多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎相鑒別，NGV的特點(diǎn)是以鼻腔等上呼吸道受累為主要表現(xiàn)，最典型的特點(diǎn)是可以出現(xiàn)鞍鼻，實(shí)驗(yàn)室檢查為PR3-ANCA以及ANCA抗體中的C-ANCA陽(yáng)性。而顯微鏡下多血管炎常見(jiàn)的受累器官為腎臟、皮膚和肺等臟器，實(shí)驗(yàn)室檢查為p-ANCA陽(yáng)性、MPO-ANCA陽(yáng)性，少部分患者會(huì)表現(xiàn)為C-ANCA陽(yáng)性。嗜酸性肉芽腫性多血管炎主要特點(diǎn)是以過(guò)敏性哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增多以及發(fā)熱為特征，實(shí)驗(yàn)室檢查為p-ANCA陽(yáng)性，病理診斷最為準(zhǔn)確。

本例以“耳痛、耳鳴、聽(tīng)力下降”為首發(fā)癥狀，就診時(shí)耳鼻喉科耳內(nèi)鏡檢查后診斷為中耳炎，口服抗炎藥物治療，效果不佳，病情持續(xù)發(fā)展，1個(gè)月后出現(xiàn)咯血，經(jīng)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)符合1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，確診NGV，屬于局限性NGV。如果未經(jīng)免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)PR3陽(yáng)性，則極易被繼續(xù)誤診為中耳炎，延誤治療的最佳時(shí)機(jī)?；颊咴诖_診后，行激素誘導(dǎo)治療，病情平穩(wěn)，激素減量過(guò)程中，出現(xiàn)病情反復(fù)，病變累及多處氣管、咽部組織。研究報(bào)道[4]，經(jīng)系統(tǒng)治療后本病約75%的患者在3個(gè)月內(nèi)緩解，90%的患者在6個(gè)月內(nèi)緩解，然而，本病的復(fù)發(fā)率較高。目前該病的治療主要是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等。治療分為誘導(dǎo)緩解、維持緩解以及控制復(fù)發(fā)三期，療程不少于18周，循征醫(yī)學(xué)顯示[1]，環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療療效顯著。該患者病情反復(fù)原因考慮為激素減量過(guò)快，遂后期激素加量，病情得以控制。若患者重新治療，前期方案根據(jù)治療指南[1]不變，病情穩(wěn)定后激素緩慢減量，由先前的1周減4 mg，改為10天減4 mg，同時(shí)注意復(fù)查患者血常規(guī)、肝功生化、血沉、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白等相關(guān)指標(biāo)，個(gè)體化調(diào)整治療方案。

此患者在治療后期，采用無(wú)煙聚能灸輔助治療，交替行腹部十字灸與督灸，以補(bǔ)益陽(yáng)氣，調(diào)整患者機(jī)體的狀態(tài)。WHO的艾灸保健醫(yī)療報(bào)告指出[5]，艾灸可以促進(jìn)機(jī)體的免疫功能，對(duì)各種細(xì)菌性疾病具有滅菌消炎效果，對(duì)感冒等病毒性疾患亦有效果；對(duì)神經(jīng)性疾患，具有鎮(zhèn)靜效果；對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)血管運(yùn)動(dòng)有調(diào)整作用，令血液成分改善；對(duì)內(nèi)分泌疾患及人體新陳代謝等都有明顯的改善效果。

NGV如不經(jīng)治療, 預(yù)后很差, 病死率高達(dá)90%以上[6], 本例患者經(jīng)激素治療后，癥狀明顯改善，后期加以艾灸療法，生活質(zhì)量顯著提高，但其作用機(jī)制及臨床效果需要進(jìn)一步隨訪觀察及實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)。臨床上對(duì)于鼻部、耳部不明原因炎癥及占位性病變，常規(guī)治療無(wú)效者，應(yīng)注意排查血管炎抗體系列，警惕NGV可能，以免延誤診斷。