潘旭烽 劉云亮 林祥航 丁詩華 陳靖垚

先天性巨細(xì)胞病毒(congenital cytomegalovirus，cCMV)感染是最常見引起新生兒出生缺陷的感染之一，在全世界范圍內(nèi)活產(chǎn)新生兒中所占比例平均高達(dá)0.64%～0.74%[1]，其導(dǎo)致的感音神經(jīng)性聽力損失(sensorineural hearing loss，SNHL )已經(jīng)成為非遺傳性感音神經(jīng)性聾的首要病因[1，2]。根據(jù)患兒出生時(shí)情況cCMV感染分為癥狀型感染和無癥狀感染，不同研究中癥狀型感染的定義有一定差異[2，3]。所有cCMV感染的嬰兒均有罹患SNHL的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)聽力損失發(fā)生的時(shí)間不同可以分為先天性SNHL和遲發(fā)性SNHL，聽力損失程度可從輕度到極重度不等，部分病例可表現(xiàn)為漸進(jìn)性或波動(dòng)性SNHL，累及單側(cè)或雙側(cè)[2，4，5]。本研究對(duì)福建省兒童醫(yī)院新生兒科病房診斷為cCMV感染患兒的臨床資料、聽力評(píng)估與追蹤隨訪情況進(jìn)行分析，以探討cCMV感染患兒聽力損失特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取出生于2014年1月至2017年6月經(jīng)福建省婦幼保健院新生兒科住院診斷為先天性巨細(xì)胞病毒感染的178例患兒為研究對(duì)象，其中男110例，女68例，均符合《2017年國際孕婦和新生兒巨細(xì)胞病毒感染預(yù)防、診斷和治療專家共識(shí)》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患兒新生兒期臨床癥狀分為癥狀型感染、無癥狀感染，癥狀型感染患兒出生時(shí)可表現(xiàn)為小頭畸形、重度黃疸、肝脾腫大等相關(guān)癥狀或經(jīng)影像學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)顱腦內(nèi)鈣化、豆紋狀血管病變，其中還有一例患兒出現(xiàn)眼底視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎；出生時(shí)無上述表現(xiàn)僅單純表現(xiàn)為SNHL者為無癥狀感染。178例中癥狀型感染28例，無癥狀感染150例。

1.2聽力檢查方法 所有患兒常規(guī)行新生兒聽力篩查，并進(jìn)行為期三年的聽力隨訪，充分告知家長(zhǎng)聽力隨訪的必要性，盡量減少失訪率，聽力學(xué)檢查前均取得家長(zhǎng)知情同意。對(duì)所有36月齡內(nèi)失訪的患兒行電話回訪，了解患兒聽力情況。

1.2.1聽力隨訪流程 所有診斷為cCMV感染的患兒以自動(dòng)聽性腦干反應(yīng)(automatic auditory brainstem response，AABR)進(jìn)行常規(guī)聽力篩查，篩查時(shí)間為1歲內(nèi)每3個(gè)月篩查一次，2～3歲患兒每6個(gè)月篩查1次，即隨訪時(shí)間點(diǎn)分別為新生兒初篩(初篩未通過的患兒加做出生42天復(fù)篩)、3、6、9、12、18、24、30、36月齡。未通過篩查患兒(除新生兒聽力篩查和42天復(fù)篩外)進(jìn)入聽力診斷流程，且后期原有的篩查時(shí)間點(diǎn)內(nèi)均進(jìn)行聽力診斷，動(dòng)態(tài)了解聽力情況。

1.2.2聽力篩查方法 患兒在熟睡或安靜狀態(tài)下于聲學(xué)屏蔽室內(nèi)進(jìn)行AABR(德國Maico MB11)篩查，環(huán)境噪聲不得超過40 dB(A),儀器自動(dòng)判斷結(jié)果，PASS表示通過，REFER為未通過。

1.2.3聽力診斷方法 聽力診斷性檢查包括畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)(丹麥MADSEN CAPELIA)、聲導(dǎo)抗(丹麥,MADSEN OTO1000)、聽性腦干反應(yīng)(ABR，美國Bio-logic)。檢查前對(duì)小兒雙耳進(jìn)行常規(guī)檢查，及時(shí)處理耳道耵聹或其余分泌物，保持耳道通暢，觀察鼓膜形態(tài)，記錄異常體征。聽力診斷測(cè)試在電屏蔽隔聲室進(jìn)行，患兒口服10%水合氯醛0.5 ml/kg，處于安靜睡眠狀態(tài)下進(jìn)行檢查。

1.3聽力損失診斷標(biāo)準(zhǔn) 聽力正常：隨訪期間經(jīng)AABR篩查結(jié)果通過，或者篩查未通過患兒進(jìn)入聽力診斷后滿足下列條件：①DPOAE檢查通過(5個(gè)頻率中至少3個(gè)以上頻率信噪比SNR>6 dB作為通過標(biāo)準(zhǔn))；②聲導(dǎo)抗檢查結(jié)果正常(1周歲以下行1 000 Hz探測(cè)音鼓室導(dǎo)抗圖正峰，峰值> 0.1 mmho，1周歲以上226 Hz探測(cè)音鼓室導(dǎo)抗圖為A型)；③ABR檢查各波潛伏期及波間期正常，波形分化良好，重復(fù)性較好，波Ⅴ反應(yīng)閾≤30 dB nHL。

聽力損失程度：根據(jù)ABR波V反應(yīng)閾值，31～40 dB nHL為輕度聽力損失、41～55 dB nHL為中度聽力損失、56～70 dB nHL為中重度聽力損失、71～90 dB nHL為重度聽力損失、≥90 dB nHL為極重度聽力損失，雙耳聽力損失程度不同時(shí)，以聽力較好耳聽力損失程度計(jì)算。根據(jù)患兒聽力損失發(fā)生的時(shí)間分為先天性SNHL和遲發(fā)性SNHL，先天性SNHL為新生兒聽力篩查及42天復(fù)篩未通過且3月齡時(shí)診斷為SNHL。根據(jù)聽力損失程度的變化分為平穩(wěn)性SNHL、漸進(jìn)性SNHL及波動(dòng)性SNHL[6]，漸進(jìn)性SNHL為每次檢查ABR波V反應(yīng)閾呈上升趨勢(shì)且升幅≥10 dB;波動(dòng)性SNHL為每次檢查ABR中波V反應(yīng)閾出現(xiàn)了≥10 dB的上升或下降。在判斷漸進(jìn)性或波動(dòng)性聽力下降時(shí)，均首先排除中耳疾病對(duì)聽力的影響。

2 結(jié)果

2.1聽力隨訪情況 178例cCMV感染的患兒均滿三周歲達(dá)到隨訪期限，全程參與3年聽力隨訪共94例(52.8%，94/178)，84例(47.2%，84/178)提前終止隨訪或中途缺失部分隨訪數(shù)據(jù)。隨訪過程中3例患兒AABR篩查未通過，鼓室導(dǎo)抗圖為B型，診斷為分泌性中耳炎后給予對(duì)癥治療，1個(gè)月后復(fù)查AABR篩查通過。

2.2聽力診斷結(jié)果 178例中，確診SNHL16例(8.99%，16/178)，其中1例患兒9月齡后失訪，滿3周歲時(shí)經(jīng)電話回訪獲知外院診斷左側(cè)遲發(fā)性SNHL并佩戴助聽器，但缺乏具體聽力閾值；余15例SNHL患兒聽力損失程度詳見表1。癥狀型感染患兒中診斷SNHL8例(28.57%，8/28)，無癥狀感染患兒中SNHL8例(5.33%，8/150)；單側(cè)SNHL9例、雙側(cè)SNHL7例，其中中重度及以上聽力損失的發(fā)生率分別為66.67%(6/9)和57.14%(4/7)。

波動(dòng)性SNHL2例(12.50%,2/16)，其中一例患兒9月齡時(shí)診斷左耳輕度SNHL,18個(gè)月時(shí)聽力閾值恢復(fù)正常；漸進(jìn)性SNHL5例(31.25%，5/16),這7例患兒的聽力閾值變化情況見表2；其余9例患兒隨訪期間表現(xiàn)為平穩(wěn)性SNHL。目前共有7例佩戴助聽器，2例雙側(cè)極重度SNHL行人工耳蝸植入，患兒言語功能均有一定程度的發(fā)育。

表1 15例SNHL患兒不同聽力損失程度者有無cCMV感染癥狀、單雙側(cè)、先天性及遲發(fā)性例數(shù)分布(例，%)

表2 2例波動(dòng)性SNHL和5例漸進(jìn)性SNHL患兒3～36月齡聽閾變化(dB nHL)

2.3聽力損失初始診斷時(shí)間 16例患兒中先天性SNHL5例，遲發(fā)性SNHL11例；遲發(fā)性SNHL者中明確聽力損失初始診斷時(shí)間者6月齡2例、9月齡3例、12月齡2例、18月齡2例、24月齡1例。

3 討論

先天性聾的病因復(fù)雜，其中由遺傳因素導(dǎo)致者約占60%，cCMV感染的后遺癥最常見為SNHL，已經(jīng)成為非遺傳性感音神經(jīng)性聾的首要病因[1，2]。根據(jù)患兒新生兒期臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果，cCMV感染可以分為癥狀型與無癥狀型，癥狀型感染者中SNHL發(fā)生率明顯高于無癥狀感染患兒[1，7，8]。本研究結(jié)果顯示癥狀型感染患兒SNHL發(fā)生率約為28.6%(8/28)，明顯高于無癥狀感染SNHL發(fā)生率(5.3%，8/150)。cCMV感染患兒中SNHL的發(fā)生率受隨訪時(shí)間、癥狀型感染定義標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)因素影響，不同研究中SNHL發(fā)生率差異大，國內(nèi)外報(bào)道[8,9]約30%～60%的癥狀型感染患兒、10%～15%的無癥狀感染患兒可發(fā)生SNHL；本組對(duì)象中SNHL發(fā)生率較低，可能與隨訪時(shí)間較短、隨訪過程中存在失訪及CMV篩查方式等因素有關(guān)。

所有cCMV感染的患兒均有罹患SNHL的風(fēng)險(xiǎn)，聽力損失側(cè)別、聽力損失初始診斷時(shí)間、聽力損失程度及進(jìn)展方式等存在明顯的個(gè)體差異。根據(jù)患兒出生時(shí)聽力情況可分為先天性聽力損失或者遲發(fā)性聽力損失，后期根據(jù)聽閾改變可表現(xiàn)為平穩(wěn)性、波動(dòng)性或漸進(jìn)性聾[6]。cCMV感染相關(guān)的SNHL患兒聽力損失可為單側(cè)或雙側(cè)，聽力損失程度從輕度至極重度不等[10]，但文獻(xiàn)報(bào)道以重度及以上聽力損失居多。Royackers等[10]的研究中重度聽力損失者在單耳聽力下降組中高達(dá)62.6%，在雙耳聽力下降組達(dá)63.6%。本組對(duì)象中單側(cè)聾9例，雙側(cè)聾7例，其中中重度及以上聽力損失的發(fā)生率分別為66.67%(6/9)和57.14%(4/7)，與文獻(xiàn)基本相符。

在cCMV感染患兒中遲發(fā)性SNHL發(fā)生率較高，遲發(fā)性SNHL的初始時(shí)間多在嬰幼兒期，Royackers等[10]研究中，遲發(fā)性聽力損失患兒最遲在2歲8個(gè)月時(shí)出現(xiàn)聽力下降，且年齡越小發(fā)現(xiàn)率越高。Dahle[9]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)cCMV感染導(dǎo)致的遲發(fā)性聽力損失在24月齡前被診斷，4歲以后極少見且多數(shù)伴有其他導(dǎo)致聽力下降的原因，建議這類患兒4歲時(shí)可以結(jié)束隨訪。本研究中遲發(fā)性SNHL患兒共11例，占所有確診SNHL患兒的68.75%(11/16)；聽力損失初始確診時(shí)間均在24月齡以內(nèi)，且1歲以內(nèi)達(dá)63.64%(6/11)。遲發(fā)性SNHL患兒是聽力隨訪的重點(diǎn)觀察對(duì)象，這部分患兒早期常規(guī)聽力篩查往往會(huì)通過，應(yīng)告知患兒家長(zhǎng)即使聽力篩查通過也應(yīng)按期隨訪，以免漏診遲發(fā)性SNHL。

cCMV感染引起的SNHL患兒聽力損失程度可以發(fā)生變化，表現(xiàn)為波動(dòng)性或漸進(jìn)性聽力下降。本研究16例SNHL患兒中，明確2例為波動(dòng)性SNHL(占12.5%，2/16),5例為漸進(jìn)性SNHL(占31.25%，5/16)，這7例中1例患兒后期隨訪時(shí)聽力恢復(fù)正常，其余患兒在隨訪過程中最終聽力損失程度均較最初發(fā)現(xiàn)時(shí)加重。Dahle等[9]隨訪了157例cCMV感染患兒，發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)性SNHL和波動(dòng)性SNHL分別占確診SNHL患兒的53.8%和5.7%，本研究與此基本相符。cCMV感染患兒聽力損失程度加重趨勢(shì)較大，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該類患兒的聽力隨訪，以便及時(shí)調(diào)整干預(yù)方式，改善其言語發(fā)育的預(yù)后，促進(jìn)其康復(fù)。

綜上所述，cCMV感染患兒SNHL發(fā)生率較高，且多為表現(xiàn)為中重度及以上程度聽力損失，癥狀型感染患兒的聽力損失發(fā)生率高于無癥狀感染者，遲發(fā)性SNHL占比較大，聽力損失初始時(shí)間多在嬰幼兒早期，建議對(duì)于cCMV感染患兒應(yīng)密切隨訪，及早發(fā)現(xiàn)SNHL并干預(yù)。