張靜 郭英 許軼 蘇娟 王銘歆 周婧 張璐璐 高亮 周慧芳

前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)為眩暈和偏頭痛共存的良性復(fù)發(fā)性眩暈，在普通人群的終生患病率為l%，是引起發(fā)作性眩暈的常見原因[1]。既往對VM的前庭通路研究較為多見，而臨床上部分VM患者會出現(xiàn)畏聲、耳鳴等聽覺癥狀[2]，使得研究學(xué)者愈發(fā)關(guān)注VM患者的聽覺傳導(dǎo)通路有無異常，VM患者聽覺外周和/或聽覺中樞是否存在結(jié)構(gòu)或功能障礙值得研究。聽性腦干反應(yīng)(ABR)能客觀地反映耳蝸、聽神經(jīng)遠端及腦干等聽覺傳導(dǎo)通路的病變和聽覺傳導(dǎo)功能正常與否，故本研究應(yīng)用不同刺激率ABR對VM患者的聽覺傳導(dǎo)通路進行研究。

1 資料及方法

1.1研究對象與分組 選擇2019年1月～2020年5月就診于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院聽力眩暈診療中心，依據(jù)2018年國際頭痛協(xié)會(International Headache Society, IHS)制定的《國際頭痛疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]確診為VM的患者32例(64耳)為VM組，其中男7例，女25例，年齡17～56歲，平均34.97±8.61歲；所有VM組患者均在入組前1周內(nèi)有過VM發(fā)作病史。選取同期在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院體檢中心體檢的與VM組年齡、性別匹配的25例(50耳)健康成人作為對照組，男5例，女20例，年齡18～53歲，平均36.36±9.00歲。兩組年齡及性別無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

VM診斷標(biāo)準(zhǔn)：2018年IHS《國際頭痛疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)》第三版中VM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，A.發(fā)作次數(shù)應(yīng)≥5次，且滿足標(biāo)準(zhǔn)C和D; B.有無先兆偏頭痛或有先兆偏頭痛的現(xiàn)病史或既往史; C.中重度前庭癥狀持續(xù)5 min到72 h; D.至少50%的發(fā)作與以下3項中的至少1項相關(guān)：①頭痛，其頭痛特點符合以下4項中的至少2項(a.單側(cè)，b.搏動性，c.中、重度頭痛，d.日常體力活動加重頭痛)；②畏聲、畏光；③視覺先兆；E.不符合其他前庭疾病或其他頭痛疾病的診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除同時符合梅尼埃病診斷標(biāo)準(zhǔn)的VM患者；②排除外耳、中耳疾病患者；③排除噪聲性聾、突發(fā)性聾、聽神經(jīng)病、聽神經(jīng)瘤、耳毒性藥物使用史等患者；④排除遺傳性聾患者；⑤排除糖尿病、高血壓、心臟病患者。

1.2研究方法

1.2.1耳科一般檢查 檢查外耳道有無紅腫、耵聹栓塞、分泌物及肉芽組織，鼓膜顏色是否正常及標(biāo)志是否清楚，耳后乳突區(qū)有無壓痛。

1.2.2純音聽力測試 在本底噪聲低于30 dB A的標(biāo)準(zhǔn)隔聲室內(nèi)，采用丹麥Madsen Itera型純音聽力計分別測試雙耳的氣導(dǎo)及骨導(dǎo)聽閾。

1.2.3聲導(dǎo)抗測試 采用丹麥Madsen OTOflex100型中耳分析儀，用226 Hz 探測音,測試患者的鼓室導(dǎo)抗圖及同、對側(cè)聲反射。

1.2.4ABR測試 采用丹麥Interacoustics EP25 型腦干誘發(fā)電位儀，在符合國家標(biāo)準(zhǔn)的電磁屏蔽隔聲室進行ABR檢測。記錄電極置于受試者前額正中近發(fā)際位置，地極置于鼻根，兩側(cè)參考電極分別置于雙側(cè)乳突，測試前將受試者前額、鼻根及雙側(cè)乳突區(qū)皮膚以無水乙醇進行脫脂處理，確保極間電阻<3 kΩ。刺激聲為click交替短聲,疊加次數(shù)1 024次，窗寬10 ms，濾波帶通 30～3 000 Hz，最大輸出強度100 dB nHL。刺激速率分別為低刺激速率11.1次/秒及高刺激速率51.1次/秒，每次試驗重復(fù) 2 次以上。觀測ABR波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ的波形分化及重復(fù)率，并記錄不同刺激率下波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ潛伏期(peak latency, PL)及Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波間期(interval peak latency, IPL)以及高、低刺激速率下(51.1次/秒及11.1次/秒)的Ⅰ-Ⅴ波間期差值(△Ⅰ-Ⅴ IPL)，△Ⅰ-Ⅴ IPL≥0.28 ms為異常[4]。

VM組患者中24例患者隨訪一個月未再發(fā)作前庭性偏頭痛，對這24例處于發(fā)作間歇期VM患者再次進行高、低刺激頻率的ABR測試。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量資料先進行方差齊性檢驗，如果兩組數(shù)據(jù)方差齊，采用兩組獨立樣本t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；若方差不齊，則采用兩組獨立樣本t’檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1VM組及對照組鼓室導(dǎo)抗圖及純音測聽結(jié)果 所有受試者雙耳鼓室導(dǎo)抗圖均為A型，雙耳同、對側(cè)聲反射均可引出。對照組25例受試者純音測聽結(jié)果無異常，VM組除3例5耳(7.81%，5/64)4 000、8 000 Hz表現(xiàn)為輕度聽力損失外，其余29例患者純音測聽結(jié)果均正常。

2.2兩組ABR檢測結(jié)果 VM組與對照組的低刺激率和高刺激率ABR的波I、Ⅲ、Ⅴ潛伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、I-Ⅴ波間期見表1，均符合正態(tài)分布(P>0.05)，t檢驗結(jié)果示，兩組間低刺激率ABR各波潛伏期及波間期無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組間高刺激率ABR除波Ⅰ潛伏期無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)外，VM組的高刺激率ABR波Ⅲ、Ⅴ潛伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、I-Ⅴ波間期均較對照組延長(P<0.05)。

2.3兩組△Ⅰ-Ⅴ IPL比較 兩組ABR△Ⅰ-Ⅴ IPL均符合正態(tài)分布(F=2.73，P>0.05)，分別為0.30±0.11 ms及0.08±0.10 ms，VM組△Ⅰ-Ⅴ IPL較對照組延長(P<0.05)，且VM組△Ⅰ-Ⅴ IPL異常率(71.88%，46/64)較對照組高(4%，2/50)(χ2值=53.05，P<0.001)。

2.4VM組發(fā)作間歇期ABR檢測結(jié)果 與對照組相比，VM組間歇期的低、高刺激率ABR各波潛伏期及波間期均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。 VM組間歇期24例ABR△Ⅰ-Ⅴ IPL的異常率為29.17%(14/48)，較發(fā)作期低(χ2值=50.30，P<0.05)。VM組間歇期△Ⅰ-Ⅴ IPL為0.17±0.13 ms，較對照組延長(P<0.05)，且間歇期△Ⅰ-Ⅴ IPL異常率高于對照組(4%，2/50)(χ2值=9.58，P<0.001)。

表2 VM組間歇期患者低、高刺激率ABR各波潛伏期及波間期

3 討論

VM的發(fā)病機制存在多種假說，如皮層擴散性抑制學(xué)說(cortical spreading depression)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說、迷路動脈血管痙攣學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、中樞信號整合異常、離子通道異常及遺傳學(xué)說等[5～7]。然而，目前上述任何一種學(xué)說都不能完全詮釋VM的發(fā)病機制，其確切病理生理機制目前尚不清楚[8]。

VM患者發(fā)作時除典型的偏頭痛及眩暈癥狀外，部分患者還伴有恐聲、耳鳴等聽覺系統(tǒng)癥狀，近年來對VM患者的聽覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的評估成為研究熱點。ABR是聲刺激誘發(fā)的腦干生物電反應(yīng)，是由潛伏期在10 ms內(nèi)的7個波組成。波I來源于聽神經(jīng)近耳蝸段，波Ⅱ來源于聽神經(jīng)近耳蝸核，波Ⅲ來源于橋腦上橄欖核，波IV來源于橋腦外側(cè)丘系核，波V來源于中腦下丘，波Ⅵ來源于丘腦內(nèi)膝狀體，波Ⅶ來源于丘腦皮層聽放線。ABR反映耳蝸到腦干聽覺中樞的高度同步化活動，能敏感地定位聽神經(jīng)及腦干傳導(dǎo)通路損傷，因此，近年來ABR越來越多地應(yīng)用于VM患者的聽覺傳導(dǎo)通路評估，Xue等[9]研究中發(fā)現(xiàn)VM患者19.1次/秒刺激率ABR的I-V波間期較正常對照組延長。

既往研究表明，隨著ABR刺激率的增加,正常人ABR各波潛伏期延長，并且高、低刺激率聲刺激對大腦組織的不同結(jié)構(gòu)反應(yīng)敏感性存在差異，11次/秒的低刺激率聲刺激主要誘發(fā)大腦白質(zhì)的反應(yīng)，而高刺激率(51次/秒)ABR對大腦灰質(zhì)特別是突觸的損害更為敏感，而突觸又對缺血缺氧極為敏感，因此，采用高刺激率ABR測試時，更易出現(xiàn)波潛伏期及波間期較正常人延長，提高亞臨床病變檢出率，更敏感地發(fā)現(xiàn)腦組織的缺血缺氧等異常改變[10]。既往相關(guān)文獻表明腦組織發(fā)生缺血缺氧等損傷時，腦細胞代謝障礙、ATP合成減慢、胞膜Na+泵失活、膜電位發(fā)生變化，神經(jīng)細胞產(chǎn)生電沖動和傳導(dǎo)沖動的能力降低，會導(dǎo)致與損傷腦組織對應(yīng)的聽覺徑路上相應(yīng)平面的生物電中樞傳導(dǎo)時程延長，從而導(dǎo)致ABR相關(guān)波潛伏期及波間期延長[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組間11.1次/秒刺激速率ABR波I、Ⅲ、V波潛伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-V、I-V波間期無明顯差異(P>0.05)，但刺激率提高到51.1次/秒時，VM組除波I潛伏期與正常組無統(tǒng)計學(xué)差異外，波Ⅲ、V潛伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-V、I-V波間期均較對照組延長(P<0.05)，提示VM患者的聽覺腦干通路中樞部分可能存在異常。值得關(guān)注的是，ABR的波V反映腦橋上部生物電活動，其起源于下丘，中縫背核和下丘間存在多種5-羥色胺通路， 5-羥色胺作用于前庭核，是聽覺處理過程中的重要調(diào)節(jié)因子，通常與γ-氨基丁酸(GABA)共存于下丘。動物實驗表明對小鼠靜脈注射5-羥色胺可增加其前庭神經(jīng)蛋白質(zhì)的外滲，因此位于下丘的5-羥色胺的異常改變可引起ABR波V潛伏期延長，并可能與VM患者前庭功能的異常改變存在一定關(guān)聯(lián)[12]。

△Ⅰ-Ⅴ IPL為高刺激率與低刺激率ABR的Ⅰ-Ⅴ波間期的差值，較少受傳導(dǎo)性聾、性別、年齡、溫度等非神經(jīng)性因素的影響，△Ⅰ-Ⅴ IPL增大反映腦干突觸傳遞時間的改變，被認為與聽覺腦干通路的損傷相關(guān)。本研究中，VM組△Ⅰ-Ⅴ IPL的異常率為71.88%，明顯高于對照組(4.0%)(P<0.05)，這與陳曦[13]、趙春麗等[14]對VM患者進行高刺激率ABR研究發(fā)現(xiàn)其△Ⅰ-Ⅴ IPL的異常率超過70%的結(jié)果相似；說明VM患者的聽覺腦干通路可能有損傷。

本研究在VM組患者的間歇期進行ABR復(fù)測后發(fā)現(xiàn)，間歇期患者△Ⅰ-Ⅴ IPL的異常率低于發(fā)作期(P<0.05)，提示VM患者的聽覺腦干通路異常可能存在一定程度的可逆性，間歇期時這種異常有一定好轉(zhuǎn)，這也符合早期提出的血管痙攣學(xué)說，即腦血管功能障礙引發(fā)可逆性的血管痙攣，除引起偏頭痛發(fā)作外，還可影響聽覺及前庭傳導(dǎo)通路微循環(huán)的障礙，引發(fā)VM臨床癥狀。雖然VM組患者間歇期低、高刺激率ABR波I、Ⅲ、V潛伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-V、I-V波間期與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，但VM組患者間歇期的△Ⅰ-Ⅴ IPL值及異常率(29.17%)均高于對照組(P<0.05)，提示VM患者間歇期的聽覺傳導(dǎo)通路異常改變雖然較發(fā)作期有一定恢復(fù)，但仍異于正常人，而ABR的△Ⅰ-Ⅴ IPL可能是檢測聽覺傳導(dǎo)通路這種異常的一個較為敏感的指標(biāo)。

另外，本研究中VM組△Ⅰ-Ⅴ IPL的異常率(71.88%)高于純音聽閾測試異常率(7.81%)，也進一步提示高刺激率ABR能夠早于主觀純音測聽發(fā)現(xiàn)VM患者聽覺傳導(dǎo)通路的異常，為臨床上評估VM患者聽覺功能提供了一種更敏感的客觀檢測手段。

綜上所述，相較于低刺激率ABR，高刺激率ABR能夠更敏感地發(fā)現(xiàn)VM患者的聽覺腦干通路的異常，為臨床上評估VM患者聽覺功能提供了一種客觀、敏感的檢測手段，其結(jié)果可以解釋部分VM患者除典型的發(fā)作性偏頭痛伴有眩暈外，還存在畏聲、耳鳴、耳悶、聽力減退等耳部癥狀。然而，VM患者聽力損害的確切機制目前仍尚未完全明確，VM的臨床表現(xiàn)的多樣化、診斷標(biāo)準(zhǔn)的主觀化等也對VM發(fā)病機制研究提出了進一步的挑戰(zhàn)。近年來IHS《國際頭痛疾病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)》確定了VM命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及包括高刺激率ABR在內(nèi)的系列聽覺功能、前庭功能檢測技術(shù)、功能影像學(xué)及基因檢測技術(shù)在VM研究中的廣泛應(yīng)用，都為VM發(fā)病機制的進一步研究提供了前所未有的契機，這些領(lǐng)域的研究也是VM未來研究的熱點。