喬鳳元

沂水縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 臨沂 276400

原發(fā)性肝癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病原因可能與肝硬化、病毒性肝炎等致癌物質(zhì)有關(guān)［1］。目前對(duì)于該病的治療以手術(shù)切除治療最為有效，但由于原發(fā)性肝癌無(wú)明顯癥狀及發(fā)病的隱匿性，患者確診時(shí)的病情已較嚴(yán)重，肝腫瘤直徑過(guò)大、肝硬化處于失償期、癌細(xì)胞擴(kuò)散等導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除治療［2-3］。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的有效方法，但TACE對(duì)正常的肝實(shí)質(zhì)具有一定的損害進(jìn)而加重肝硬化［4］，單純TACE治療的效果不理想。索拉菲尼片是治療腫瘤的口服藥物，具有抑制血管生成和細(xì)胞增殖，限制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用［5］，索拉菲尼片聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌或許能夠起到更好的效果，為此本文進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年6月沂水縣人民醫(yī)院收治的84例不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和研究組，每組各42例。對(duì)照組中男31例，女11例，年齡46～71歲，平均年齡（57.38±8.44）歲，平均體重（62.56±8.21）kg，平均腫瘤直徑（7.11±4.18）cm。研究組中男30例，女12例，年齡46～71歲，平均年齡（57.33±8.45）歲，平均體重（62.54±8.24）kg，平均腫瘤直徑（7.12±4.17）cm。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并通過(guò)病理檢查、影像學(xué)檢查確診。（2）經(jīng)臨床醫(yī)師評(píng)定后確定不可手術(shù)切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計(jì)存活時(shí)間不足3個(gè)月。（2）凝血功能障礙。（3）對(duì)索拉菲尼片過(guò)敏或在治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.2 方法

對(duì)照組進(jìn)行TACE治療，術(shù)前進(jìn)行禁食、備皮、消毒等常規(guī)處理，麻醉后于患者外周動(dòng)脈建立靜脈通道，插入直徑約為1.5 mm的導(dǎo)管于肝腫瘤的供氧動(dòng)脈，注入鹽酸表柔比星40 mg+氟尿嘧啶800 mg+腆油10 mL，根據(jù)不同患者的情況調(diào)整藥物注射的劑量，術(shù)后按壓10 min，使用彈力繃帶防止出血，每月1次，連續(xù)治療3個(gè)月。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合索拉菲尼片治療，在TACE治療1周后進(jìn)行，口服索拉菲尼片（拜耳醫(yī)藥保健股份公司 德國(guó)，注冊(cè)證號(hào)H20090846，0.2 g/片），每日2次，每次2片（2×0.2 g），低脂、中脂飯后服用或空腹服用，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組患者的臨床療效、血清腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)情況。臨床療效分為完全緩解（患者的肝區(qū)疼痛完全緩解，疼痛不影響睡眠，肝穿刺行針吸細(xì)胞學(xué)檢查為陰性）、有效緩解（患者的肝區(qū)疼痛相比治療前明顯緩解，疼痛輕微影響睡眠，肝穿刺行針吸細(xì)胞學(xué)檢查為陰性）、無(wú)效（患者的肝區(qū)疼痛相比治療前無(wú)明顯改善，疼痛嚴(yán)重影響睡眠，肝穿刺行針吸細(xì)胞學(xué)檢查為陽(yáng)性）三個(gè)等級(jí)［5］，總有效率=（完全緩解+有效緩解）/患者總數(shù)×100%。血清腫瘤標(biāo)志物水平分別于治療前后使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）及血清甲胎蛋白（AEP）的水平。不良反應(yīng)情況為治療后出現(xiàn)惡心嘔吐、口腔黏膜炎、手足皮膚反應(yīng)的情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生總數(shù)/患者總數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

研究組患者總有效率為52.38%，高于對(duì)照組的28.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平情況

治療前兩組患者的VEGF、CEA、AEP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后研究組的VEGF、CEA、AEP水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平情況（±s）

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平情況（±s）

組別對(duì)照組（n=42）研究組（n=42）t值P值VEGF（pg/mL）治療前615.48±43.55 616.38±43.64 0.095＞0.05治療后441.68±35.04 316.85±32.25 16.988＜0.05 CEA（ug/L）治療前4.31±0.46 4.33±0.41 0.210＞0.05治療后2.92±0.33 2.01±0.28 13.627＜0.05 AEP（ng/mL)治療前596.89±71.94 597.77±72.33 0.056＞0.05治療后151.94±20.42 71.26±9.95 23.018＜0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)情況

研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為35.71%，與對(duì)照組的19.04%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況 例（%）

3 討論

我國(guó)東南沿海地區(qū)是原發(fā)性肝癌的高發(fā)地區(qū)，由于該病的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，因此早診斷、早治療非常重要［7］。手術(shù)切除是目前治療原發(fā)性肝癌首選、有效的治療方法，但仍有部分患者由于肝腫瘤直徑過(guò)大、肝硬化處于失償期、癌細(xì)胞擴(kuò)散等限制了手術(shù)切除治療［8］?，F(xiàn)已有較多的臨床研究證實(shí)，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的肝癌患者，TACE治療是相對(duì)有效的治療方法，但TACE也存在一定的缺陷，可能導(dǎo)致殘留的癌細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、刺激肝炎病毒復(fù)制等［9］。TACE治療通過(guò)與其他抗癌治療聯(lián)合應(yīng)用起到了不錯(cuò)的效果，索拉菲尼片是治療癌癥的分子靶向藥物，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的增生［10］，因此索拉菲尼片聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌或許能夠起到更好的效果。

TACE將栓塞劑經(jīng)腫瘤的供血?jiǎng)用}直接注入，形成動(dòng)脈閉塞，使腫瘤細(xì)胞缺血壞死，從而起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用，經(jīng)肝動(dòng)脈注入能夠降低藥物對(duì)消化道的影響，同時(shí)提高局部藥物濃度，但具有增加肝臟負(fù)擔(dān)、刺激殘留腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的缺陷。索拉菲尼片是治療腫瘤的多靶點(diǎn)分子靶向口服藥物，通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)及表面的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等多種激酶，從而阻止腫瘤細(xì)胞形成新生血管，間接抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)抑制腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)［11］。

本研究中，研究組患者的總有效率高于對(duì)照組，與王任翔等［12］的研究結(jié)果一致，說(shuō)明索拉菲尼片聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的效果顯著。可能原因是索拉菲尼片聯(lián)合TACE通過(guò)其不同的作用機(jī)制起到共同抗腫瘤的作用，有效控制肝腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及腫瘤血管的形成，索拉菲尼片聯(lián)合TACE降低了索拉菲尼片的耐藥性及TACE對(duì)肝臟的損傷，提高患者的存活率，從而起到顯著的療效。

VEGF的高表達(dá)易刺激癌細(xì)胞新生血管的形成，是影響TACE療效的主要原因［13］。本研究中，治療后研究組患者的VEGF、CEA、AEP水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明索拉菲尼片聯(lián)合TACE治療能夠降低不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因?yàn)樗骼颇崞ㄟ^(guò)抑制HIF-1α和VEGF蛋白的表達(dá)，起到減少腫瘤血管的形成及抑制腫瘤的生長(zhǎng)，從而起到降低血清腫瘤標(biāo)志物水平的作用。

本研究中，研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明索拉菲尼片聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［13］。索拉菲尼片主要引起手足皮膚反應(yīng)，可能與腫瘤治療敏感有效相關(guān)，通過(guò)適當(dāng)調(diào)整用藥劑量并給予手套襪子保護(hù)手足部皮膚后可有效緩解［14］。

綜上所述，索拉菲尼片聯(lián)合TACE治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的效果顯著，能夠降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得應(yīng)用。