栗 智，田 康，徐 剛，李 杰

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，遼寧 大連 116021）

隨著人口老齡化加劇，股骨頸骨折越來越常見。老年股骨頸骨折患者往往需要手術(shù)治療，如人工股骨頭置換或閉合復(fù)位內(nèi)固定術(shù)等。譫妄是老年股骨頸骨折患者圍術(shù)期常見且棘手的并發(fā)癥，與假體周圍骨折、術(shù)后脫位、切口并發(fā)癥風(fēng)險升高、住院時間延長、日常生活能力恢復(fù)困難、死亡率增高等不良結(jié)局相關(guān)，目前并沒有很好的解決辦法［1］。臨床證據(jù)表明，苯二氮?類藥物能夠誘發(fā)譫妄，但其機制尚不明確，目前沒有相關(guān)的用藥經(jīng)驗和指南［2，3］。因此作者進行文獻總結(jié)，為老年股骨頸骨折患者圍術(shù)期管理提供指導(dǎo)。

苯二氮?類藥物是常見的鎮(zhèn)靜催眠藥。美國老年學(xué)會Beers標(biāo)準(zhǔn)認為苯二氮?類藥物會增加老年人認知功能障礙和譫妄的風(fēng)險，應(yīng)避免使用［2］。苯二氮?類藥物的處方數(shù)量與譫妄風(fēng)險呈正相關(guān)［4］。苯二氮?類藥物是引起ICU患者譫妄的獨立危險因素［3］。多項研究顯示應(yīng)避免對譫妄風(fēng)險增加的患者使用苯二氮?類藥物［5］。

1 圍手術(shù)期譫妄

譫妄是一種以覺醒水平和認知功能紊亂為主要特點的可逆性認知功能障礙，臨床表現(xiàn)多變，常見癥狀包括意識障礙、躁動、幻覺、定向障礙、記憶障礙和睡眠-覺醒周期紊亂等［6］。意識、注意力和認知的急性波動是譫妄的關(guān)鍵特征。譫妄的平均住院發(fā)病率約為 10%～28.5%，危重患者可高達 80%［7～9］。根據(jù)患者精神活動的變化，譫妄可分為低活型、高活型和混合型三種亞型，其中低活型是最常見、最不易被識別和預(yù)后最差的亞型［7，8］。未被識別的譫妄發(fā)生率在60%左右［10］。癥狀持續(xù)時間越長，預(yù)后越差［11，12］。

譫妄的病因多且不明確，但目前廣泛認為譫妄是患者易感因素與誘發(fā)因素數(shù)量和強度之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，即譫妄病因?qū)W的多因素模型［8，13～15］，詳見表1。

表1 譫妄的易感因素與誘發(fā)因素

2 譫妄與苯二氮類藥物

2.1 譫妄的病理生理機制

目前認為譫妄發(fā)病可能依賴多種機制共同作用?，F(xiàn)有神經(jīng)元老化、氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、神經(jīng)炎癥、網(wǎng)絡(luò)斷連等假說共同解釋譫妄的發(fā)病過程，最新的網(wǎng)絡(luò)斷連理論可能是已有假說的共同關(guān)鍵通路。該理論認為譫妄的發(fā)病基礎(chǔ)是大腦內(nèi)部功能性網(wǎng)絡(luò)連接的嚴重破壞［5，16］。網(wǎng)絡(luò)連接中斷的程度取決于兩個因素，即大腦內(nèi)基線連接水平和抑制基調(diào)水平。如果患者的基線連接減少，即脆弱大腦狀態(tài)，只要一種抑制基調(diào)輕微上調(diào)（特別是GABA能神經(jīng)傳遞）就會輕易破壞網(wǎng)絡(luò)連接誘發(fā)譫妄［17］。

靜息狀態(tài)下的腦活動包括默認模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network,DAN)［18］。DMN在休息時活躍，主要負責(zé)大腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測、情緒的加工、自我意識的形成及維持、情景記憶的提取等功能，可直接影響心理活動。DAN又稱視空間注意網(wǎng)絡(luò)（visuospatial attention network,VAN），與DMN作用相拮抗，在執(zhí)行外部任務(wù)時兩者切換。當(dāng)功能性網(wǎng)絡(luò)連接崩潰，DAN與DMN拮抗失敗，外部刺激下DAN激活不充分，兩系統(tǒng)被同時激活，使患者在視覺感知任務(wù)中過度使用DMN，在外部世界感知中插入過多的自我意識，進而產(chǎn)生譫妄癥狀［19］。

2.2 苯二氮?類藥物、γ-氨基丁酸與譫妄

γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA信號由突觸后膜氯離子滲透型GABAA受體、GABAC受體以及代謝型Gi/o蛋白偶聯(lián)的GABAB受體接受。GABAA受體由五個亞單位（2個 α1、α2或 α3亞基、2 個 β2或 β3亞基和 1 個 γ2或γ3） 以氯通道為中心組成，成人主要亞型為 α1β2γ2，γ2亞基是經(jīng)典苯二氮?結(jié)合位點所必需［20，21］。苯二氮?類藥物作用于GABAA受體α1和γ2之間亞單位裂縫中的苯二氮?結(jié)合位點，提高GABA與受體的親和力，促進氯離子通道開放，增強GABA的中樞抑制效應(yīng)，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛和抗驚厥等作用。α1β2γ2GABAA受體及相關(guān)結(jié)合位點模式圖見圖1。GABAA受體表現(xiàn)出廣泛的區(qū)域和結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，各種病理變化及年齡增長可改變GABAA受體表達，藥物和炎癥可能誘導(dǎo)某些亞型上調(diào)［3］。苯二氮?類藥物在脆弱大腦中非特異性激活GABAA受體，使GABA能水平上調(diào)，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)，引起功能網(wǎng)絡(luò)崩潰，或許是其誘發(fā)譫妄的主要原因。

圖1 α1β2γ2GABAA受體及相關(guān)結(jié)合位點模式圖

苯二氮?類藥物還可引起矛盾反應(yīng)（paradoxical reaction,PA）。GABAA受體 Cl-平衡電位由轉(zhuǎn)運體KCC2和NKCC1的相對表達決定，局部KCC2缺乏可導(dǎo)致去極化和興奮。苯二氮?類藥物會加重去極化，打破神經(jīng)元氯穩(wěn)態(tài)，引起PA或精神障礙，如譫妄發(fā)作［22］。PA發(fā)生率約1%，在兒童、老年人及腦損傷、危重病、癲癇、酗酒、濫用藥物、神經(jīng)代謝或遺傳疾病等“脆弱”大腦患者中更易發(fā)生［23］。

3 老年股骨頸骨折患者易患譫妄的原因

老年股骨頸骨折患者是易患譫妄的高危人群，具備多種易感因素，如骨折及手術(shù)后的炎癥應(yīng)激狀態(tài)、高齡導(dǎo)致的腦結(jié)構(gòu)改變和可能存在的認知障礙。易感因素難以人為控制，但圍術(shù)期藥物使用是可改變的誘發(fā)因素，越來越多的證據(jù)支持苯二氮?類藥物可誘發(fā)老年股骨頸骨折患者譫妄，臨床醫(yī)生在使用時應(yīng)非常謹慎［24］。

3.1 炎癥

骨折可引起過度炎癥反應(yīng)，研究表明嚴重的急性全身炎癥與譫妄相關(guān)［25］。炎癥可促使GABAA受體表達上調(diào)，通過增加谷氨酸脫羧酶的表達促進GABA合成［20］。在骨折患者炎癥標(biāo)志物中，血清CRP和IL-6的增加被認為與譫妄有關(guān)［15］。譫妄患者血液、腦脊液中均發(fā)現(xiàn)IL-6增加，高水平IL-6與認知能力下降之間存在關(guān)聯(lián)［26］。動物實驗表明全身炎癥可選擇性地損害老年嚙齒動物的注意力和執(zhí)行功能［27］。

小膠質(zhì)細胞是高度分化的腦細胞，正常情況下為靜止表型，在病理狀態(tài)下激活，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，這種現(xiàn)象被稱為“小膠質(zhì)啟動”。小膠質(zhì)啟動在腦內(nèi)炎癥反應(yīng)中起重要作用，當(dāng)大腦出現(xiàn)損傷或退行性疾病時，外周型苯二氮?受體轉(zhuǎn)運蛋白在反應(yīng)性小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞中表達明顯增加［3］。一項病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)老年患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞及IL-6的活性與譫妄存在關(guān)聯(lián)［28］。

3.2 高齡

DMN的結(jié)構(gòu)連接和功能連接之間存在高度重疊，隨著年齡增加，DMN與DAN的關(guān)聯(lián)活性降低，DMN多個腦區(qū)間功能連接度與年齡增長呈負相關(guān)［29］。丘腦、內(nèi)囊、額葉白質(zhì)和海馬的神經(jīng)影像學(xué)異常亦與年齡增長顯著相關(guān)［30］。老年患者腦內(nèi)促炎介質(zhì)產(chǎn)生和釋放增加，引起氧化應(yīng)激及神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)出逐漸加重的炎癥狀態(tài)［31］。此外，老年患者對苯二氮?類藥物的藥效學(xué)和行為學(xué)效應(yīng)的敏感性增加［32］。

3.3 認知障礙

老年股骨頸骨折患者通常伴有認知障礙［33］。癡呆是譫妄的主要危險因素，且癡呆患者預(yù)后更差［34］。院內(nèi)癡呆癥患病率為15%～42%，其中癡呆癥并發(fā)譫妄占譫妄病例的65%［35］。與正常老年人相比，輕度認知障礙患者扣帶回后皮質(zhì)結(jié)節(jié)與DAN右側(cè)頂葉下溝結(jié)節(jié)的功能連接異常［18］。海馬損傷可能與譫妄后癡呆的演變有關(guān)，提示譫妄患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能存在不可逆損傷參與癡呆進展［26］。

4 老年股骨頸骨折患者圍手術(shù)期譫妄的防治策略

4.1 預(yù)防

針對老年股骨頸骨折患者譫妄的圍術(shù)期管理應(yīng)側(cè)重于預(yù)防［15］。預(yù)防時機應(yīng)提前至外傷后即刻，而非僅僅聚焦于術(shù)后。醫(yī)院中約30%的譫妄是可預(yù)防的，預(yù)防原則包括積極管理已知的危險因素和詳細篩查盡早發(fā)現(xiàn)［15,36］。老年股骨頸骨折患者多為急診入院，醫(yī)護人員應(yīng)在患者入院時立即采集信息，24 h內(nèi)完成認知水平評估、既往基線認知狀態(tài)調(diào)查與精神疾病篩查，評估譫妄易感因素，由多學(xué)科團隊對已發(fā)現(xiàn)因素進行系統(tǒng)治療［13,37］。受過譫妄預(yù)防訓(xùn)練的多學(xué)科聯(lián)合團隊可顯著降低股骨頸骨折手術(shù)后譫妄發(fā)生率、縮短住院時間、降低再住院風(fēng)險［38,39］。譫妄篩查應(yīng)每天進行直至出院，意識障礙評估法（confusion assessment method,CAM）是目前使用最廣泛的譫妄診斷工具。

目前沒有任何生物標(biāo)志物有助于預(yù)測譫妄的發(fā)生，也沒有確鑿的證據(jù)支持使用藥物預(yù)防譫妄，研究常得出矛盾的結(jié)論，故不推薦常規(guī)應(yīng)用［5,17］。Yang等［40］發(fā)現(xiàn)0.5 mg/d的低劑量褪黑素具有預(yù)防效果。有報道稱右美托咪定（dexmedetomidine,DEX）具有很強的抗炎作用，能有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)，預(yù)防性使用低劑量DEX能顯著降低老年患者非心臟手術(shù)后譫妄的發(fā)生率［41］。

4.2 臨床治療

譫妄的治療目標(biāo)是確定和管理潛在病因，通過非藥物或藥物療法治療行為癥狀，預(yù)防并發(fā)癥［15］。治療首選非藥物療法，行為和環(huán)境干預(yù)優(yōu)先于藥物干預(yù)［10］。

目前沒有充分證據(jù)支持使用抗精神病藥物治療住院老年人譫妄［10,42］。臨床中常將氟哌啶醇、利培酮、奧氮平及喹硫平等非典型抗精神病藥物作為一線藥物處理譫妄患者危及自身安全或妨礙醫(yī)療服務(wù)的高風(fēng)險癥狀［5］。氟哌啶醇是臨床經(jīng)驗性用藥的首選。傳統(tǒng)觀點認為靜脈注射小劑量（＜3.5 mg/d）氟哌啶醇用作急性躁動癥狀的短期治療安全有效，但新研究發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇在危重病人中并不能減少譫妄的發(fā)生率及持續(xù)時間［43］。早期使用氟哌啶醇對已發(fā)生的重度譫妄無顯著影響。但高齡是非典型抗精神病藥物治療譫妄效果不佳的影響因素，75歲以上患者尤其對奧氮平的應(yīng)答率較低［44］。65歲以上老年人需以更低劑量使用抗精神病藥物以減少不良反應(yīng)［11］。

5 小結(jié)與展望

老年股骨頸骨折患者是容易發(fā)生譫妄的高危人群，預(yù)防及早期識別十分重要。苯二氮?類藥物可能通過非特異性激活GABAA受體，增強中樞抑制效應(yīng)，擾亂腦內(nèi)功能連接，誘發(fā)高危人群譫妄。因此圍術(shù)期若未進行系統(tǒng)的譫妄篩查，應(yīng)謹慎對老年股骨頸骨折患者使用苯二氮?類藥物。

譫妄的病理生理學(xué)機制仍無定論，神經(jīng)解剖學(xué)研究受限于樣本量進展緩慢，新興影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用有望取得突破。多種炎癥及代謝相關(guān)標(biāo)志物可能與圍術(shù)期譫妄發(fā)生相關(guān)，有待更高質(zhì)量的研究支持。研發(fā)新型GABAA受體靶向藥物可能有益于高危人群圍術(shù)期管理。