李 欣

臨床心外科手術(shù)過程中，手術(shù)團(tuán)隊經(jīng)常關(guān)注的是有關(guān)血壓與組織灌注的問題。 而在體外循環(huán)過程中常見的疑問是：“如果體外循環(huán)中監(jiān)護(hù)儀上血壓長時間低，是否會造成不良預(yù)后？”或者“體外循環(huán)中血壓有沒有國際公認(rèn)的安全低限標(biāo)準(zhǔn)？”。 這些疑惑乃至臨床焦慮的存在，本質(zhì)是對低血壓造成組織低灌注，特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)低灌注造成不良預(yù)后的擔(dān)憂。 而要解答這些問題，就需要從腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的生理、影響因素等基礎(chǔ)問題開始，去理解腦血流如何自適應(yīng)腦代謝變化。 同時了解臨床各種因素及病理機(jī)制如何影響腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制，以及知曉該機(jī)制改變或受損可能影響預(yù)后的臨床證據(jù)來整體探討心臟外科圍術(shù)期腦保護(hù)問題。

1 腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的定義和生理調(diào)控機(jī)制

過去60 年間，心外科及體外循環(huán)教材中均將心臟外科體外循環(huán)中的有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測的平均動脈壓（mean arterial pressure， MAP）定為成人患者不低于50 mmHg， 小兒患者不低于30 mmHg 作為相對參考標(biāo)準(zhǔn)。 盡管所有的注解與解讀均強(qiáng)調(diào)了上述參考MAP 低限患者的個體化差異，但對于個體差異如何影響組織灌注往往缺乏有力的臨床證據(jù)。 上述參考標(biāo)準(zhǔn)來源于腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的早期研究。 上世紀(jì)中葉，對于在腦血流與腦代謝的基礎(chǔ)與臨床研究中發(fā)現(xiàn)，腦血管會隨著腦灌注壓在一定范圍內(nèi)變化（當(dāng)時的研究對象大部分在MAP 50～150 mmHg）而產(chǎn)生口徑自主調(diào)節(jié)，從而保持腦血流量相對穩(wěn)定的現(xiàn)象，該機(jī)制被稱為“腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制”。 該現(xiàn)象最早的系統(tǒng)性研究來自于1959 年Larssen 等對既往幾項臨床研究的總結(jié)［1］。 其研究發(fā)現(xiàn)，血壓正?；颊?，MAP 48 mmHg 腦血流降低40%并出現(xiàn)腦缺血癥狀。 但多年以后對其研究納入的多項回顧性研究再次回顧，對數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分層和亞組分析，使結(jié)論更加優(yōu)化［2］。 更新的結(jié)論認(rèn)為，術(shù)前血壓正常全身麻醉手術(shù)患者，MAP 55 mmHg 出現(xiàn)腦缺血癥狀，血壓正常非全身麻醉患者腦缺血MAP 閾值為70 mmHg。 正是基于Larssen 等的早期研究總結(jié)，對腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制有了初步的認(rèn)識，并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者或受試者不同病理生理狀態(tài)可對該機(jī)制的表現(xiàn)和相應(yīng)臨床結(jié)果產(chǎn)生不同影響［3-4］。

目前認(rèn)為，如果腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制完整，則腦血流量與腦代謝偶聯(lián)，通過腦血管自主舒張和收縮，一定程度降低腦低灌注（缺血）或高灌注（奢灌）造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；而如果腦灌注壓高于或低于自主調(diào)節(jié)機(jī)制可調(diào)控范圍，或者已經(jīng)存在腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損或喪失，則發(fā)生腦缺血及腦奢灌的風(fēng)險增加而影響患者預(yù)后。

有關(guān)腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的生理學(xué)和病理生理學(xué)基礎(chǔ)，目前認(rèn)為［3］，可因四種機(jī)制共同作用的結(jié)果導(dǎo)致腦血管口徑發(fā)生改變，包括：①肌源性因素，與腦主要供血動脈壁平滑肌受血管內(nèi)壓力刺激產(chǎn)生肌源性收縮與舒張調(diào)控有關(guān)；②神經(jīng)源性反應(yīng)，通過調(diào)控內(nèi)源性一氧化氮局部釋放，及與乙酰膽堿、血清素和神經(jīng)肽Y 等神經(jīng)介質(zhì)有關(guān)；③血液內(nèi)代謝產(chǎn)物濃度，主要是動脈二氧化碳分壓（PaCO2）的影響；④血管內(nèi)皮與血管平滑肌相互作用等。 認(rèn)識腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制必須掌握幾個基本概念。 腦灌注壓（cerebral perfusion pressure， CPP）＝MAP-ICP［顱內(nèi)壓（intracranial pressure， ICP），正常值10 ～15 mm-Hg］。 體外循環(huán)中，由于上腔靜脈引流的存在，此時CPP 可估測為MAP-CVP［中心靜脈壓（central venous pressure）］。

2 如何監(jiān)測腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制

理解腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的臨床意義，首先要了解如何在床旁監(jiān)測腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制。 其監(jiān)測原理需要有三要素，即①實時CPP 監(jiān)測，由于短時間內(nèi)ICP 不會有太大變化，所以臨床可用MAP 代替。 ②腦血流（cerebral blood flow， CBF）監(jiān)測。 ③實時MAP 變化與CBF 變化間的相關(guān)性計算。 即二者相關(guān)性越低，腦自主調(diào)節(jié)機(jī)制越明顯；反之則腦血流被動隨著血壓變化而發(fā)生明顯改變則血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制越弱甚至喪失［3］。

臨床監(jiān)測腦血流常用經(jīng)顱多普勒法（transcranial doppler， TCD）監(jiān)測大腦中動脈血流流速，并與常規(guī)生命體征監(jiān)測的有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測MAP 數(shù)據(jù)實時記入數(shù)據(jù)平臺，經(jīng)Pearson 回歸后，算得兩者間動態(tài)相關(guān)系數(shù)（Mx）。 將Mx 為縱軸，MAP 或CPP 為橫軸則可獲得一個MAP 相關(guān)曲線［5］。 可人為設(shè)定Mx低于某個閾值（一般是0.3～0.4）為自主調(diào)節(jié)機(jī)制完整，而其最低Mx 的MAP 稱為最適MAP（optimal MAP， MAPopt）。 處于閾值臨界的最低MAP 即為自主調(diào)節(jié)機(jī)制MAP 低限（low limit of autonomic conditioning，LLA）， 最高M(jìn)AP 則為自主調(diào)節(jié)機(jī)制高限（high limit of autonomic conditioning，ULA）。

在臨床實際工作中，特別是心外科手術(shù)患者多采用平臥位，使用TCD 法監(jiān)測大腦中動脈血流受限。 TCD 探頭也難以長時間固定于一個位置連續(xù)監(jiān)測腦血流。 而近年來有多個臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，采用近紅外光譜儀技術(shù)（near-infrared spectrum，NIRS）監(jiān)測局部腦氧變化與MAP 變化關(guān)系與CBF／MAP 變化具有高度相關(guān)性。 由于NIRS 監(jiān)測更簡便，通過類似算法平臺將NIRS 腦氧讀數(shù)與MAP 實時計算相關(guān)系數(shù)（Cox）與通過腦血流監(jiān)測算得的Mx 具有顯著相關(guān)性。 因此，目前在臨床多個學(xué)科采用NIRS 法進(jìn)行腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制床旁監(jiān)測已成為更簡便的方法［4，6］。

目前已有商品化第三方軟件通過將CBF／NIRS監(jiān)測設(shè)備數(shù)據(jù)輸出端與監(jiān)護(hù)儀動態(tài)血壓監(jiān)測數(shù)據(jù)輸出端同步整合計算，從而輔助臨床進(jìn)行腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制監(jiān)測。 第三方軟件的應(yīng)用整合了現(xiàn)有常規(guī)麻醉與ICU 監(jiān)測設(shè)備相關(guān)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，使得該方法的臨床應(yīng)用更利于床旁進(jìn)行，推動該方法在神經(jīng)系統(tǒng)損傷與保護(hù)相關(guān)領(lǐng)域獲得越來越多的關(guān)注［3，6］。

3 腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制主要影響因素

影響腦血流變化除了MAP 外，還存在多種因素對腦血管口徑調(diào)節(jié)產(chǎn)生直接影響。 這些因素一方面是造成自主調(diào)節(jié)機(jī)制表現(xiàn)有個體化差異的原因；另一方面也是對臨床體外循環(huán)管理策略如何進(jìn)行優(yōu)化，為改善腦保護(hù)策略提供更多依據(jù)。

3.1 PaCO2變化對腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的影響 高碳酸血癥可使腦血管擴(kuò)張的現(xiàn)象已經(jīng)為臨床所熟知。 目前研究發(fā)現(xiàn)［10］，PaCO2變化可顯著影響腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制，主要表現(xiàn)為，高碳酸血癥擴(kuò)張腦血管、LLA 右移、ULA 左移、平臺上移。 從臨床體外循環(huán)角度可認(rèn)為高碳酸血癥可導(dǎo)致腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制減弱，使得適宜MAP 區(qū)間變窄，同樣MAP 可帶來更高的腦血流，從而增加奢灌和栓塞風(fēng)險。 而低碳酸血癥則使腦血管收縮，使得自主調(diào)節(jié)機(jī)制平臺下移。 正是因為PaCO2變化對腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的影響顯著，使得當(dāng)前成人體外循環(huán)血氣管理模式均主張降溫期、低溫期和復(fù)溫期均應(yīng)全程采用α 穩(wěn)態(tài)的血氣管理模式。 其依據(jù)正是基于PaCO2變化對腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的影響。

3.2 麻醉藥物的影響 目前研究發(fā)現(xiàn)［11］，采用吸入麻醉藥，如七氟烷可不同程度抑制腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制，高濃度七氟烷吸入影響表現(xiàn)與PaCO2變化對腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的影響相似。 而常用靜脈麻醉藥，如丙泊酚和雷米芬太尼等則影響不大。 因此，從腦保護(hù)角度如何合理使用吸入麻醉藥物還需要更多臨床研究。

3.3 患者／受試者高血壓狀態(tài)對腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的影響 已有多項研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腦血流自主調(diào)節(jié)曲線右移，即需要更高的MAP 才能產(chǎn)生與非高血壓患者相近的腦血流量［2］。 同時還發(fā)現(xiàn)，即使患者接受規(guī)范化高血壓藥物治療，控制血壓達(dá)標(biāo)，但其腦血流自主調(diào)節(jié)曲線并不能恢復(fù)到正常范圍。提示高血壓患者即使血壓控制良好，但其腦耐受低血壓的能力仍比非高血壓患者弱。

3.4 心排量變化對腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的影響對于健康受試者和慢性心衰存在低心排患者研究發(fā)現(xiàn)［9］，心排量變化不影響腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性，在同樣的MAP 前提下，心排量升高可使自主調(diào)節(jié)曲線平臺整體上移，意味著更高的腦血流，而反之心排量降低可導(dǎo)致自主調(diào)節(jié)曲線下移。 在體外循環(huán)狀態(tài)下這可以部分解釋有些患者即使MAP 偏低，但通過提高血泵流量仍可使得NIRS 監(jiān)測腦氧不降低的機(jī)理。

3.5 腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損甚至喪失 目前研究已知存在器質(zhì)性腦損傷，包括顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和缺血性腦卒中患者均有不同程度腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損［12］。 對于心外科患者，術(shù)前存在慢性二氧化碳蓄積，如嚴(yán)重慢性阻塞性肺病、高齡、男性、未規(guī)范治療高血壓、糖尿病、長期服用阿司匹林等也是腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損的風(fēng)險因素。此類患者由于自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損或喪失，腦血流會隨著MAP 被動變化，導(dǎo)致發(fā)生缺血和奢灌風(fēng)險大大增加［2］。

3.6 腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制個體差異的預(yù)測 對于心外科術(shù)前患者腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，自主調(diào)節(jié)機(jī)制監(jiān)測LLA、ULA 個體差異較大［8］。特別臨床關(guān)注的LLA 即血壓低限術(shù)前監(jiān)測可表現(xiàn)為40 ～90 mmHg 不等。 雖然大部分患者的LLA仍處于50～60 mmHg 之間，對于LLA 40 mmHg 的患者，血壓偏低耐受性較好。 但對于LLA 高達(dá)90 mm-Hg 的患者，即使術(shù)中MAP 大于60 mmHg，發(fā)生腦缺血性損傷的風(fēng)險仍存在。 同時還發(fā)現(xiàn)，有關(guān)LLA 的個體差異很難與通常理解的風(fēng)險因素形成相關(guān)性聯(lián)系，如LLA 高低與原發(fā)病，與術(shù)前慢病狀態(tài)，如高血壓、糖尿病等并不一致。 所以對于具體患者個體，即使術(shù)前存在腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損風(fēng)險相關(guān)的慢病狀態(tài)，但并不等同于該患者實際監(jiān)測LLA 就一定比其他患者要高。 這也體現(xiàn)了自主調(diào)節(jié)機(jī)制監(jiān)測的重要性。

4 腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制監(jiān)測臨床意義

腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制監(jiān)測是過去十年中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷與保護(hù)的研究熱點，除了神經(jīng)內(nèi)科與神經(jīng)外科以外，重癥醫(yī)學(xué)、心臟外科和兒科是對此問題最為關(guān)注的三大學(xué)科［13］。 而跨學(xué)科的基礎(chǔ)與臨床研究成果存在很多共性的機(jī)制機(jī)理與相似的臨床結(jié)果，值得相互借鑒，并協(xié)同發(fā)現(xiàn)了新的科學(xué)問題。目前共同認(rèn)識均認(rèn)為腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制是腦自身的生理性保護(hù)機(jī)制［2-3，12-13］。 如果該機(jī)制受損或喪失，腦血流隨著腦灌注壓變化而被動變化。 由于不耐受低灌注壓易發(fā)生腦缺血損傷，臨床表現(xiàn)為腦缺血與栓塞等癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)。 而同樣不耐受高灌注壓易發(fā)生奢灌損傷，臨床表現(xiàn)為栓塞及術(shù)后譫妄與影像學(xué)變化。 同時，腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制也同樣是其他重要臟器，如肝、腎等臟器灌注的參比指標(biāo)。比如腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制受損患者，發(fā)生急性腎損傷風(fēng)險也增高。 這為圍術(shù)期臟器保護(hù)帶來了新的信息。

4.1 腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制與神經(jīng)系統(tǒng)病變與創(chuàng)傷

來自神經(jīng)內(nèi)外科ICU 的研究發(fā)現(xiàn)［2，12］，腦血管疾病普遍存在腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂并與遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。 部分患者隨著治療進(jìn)程可逐漸恢復(fù)自主調(diào)節(jié)機(jī)制，則患者預(yù)后相對較好。 而卒中發(fā)生前未規(guī)范治療高血壓，則患者已經(jīng)存在腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制變化／喪失，稱為預(yù)后不佳的風(fēng)險因素。 同時，臨床中在床旁監(jiān)測自主調(diào)節(jié)機(jī)制的LLA、ULA 及MAPopt 有助于優(yōu)化患者血壓個體化目標(biāo)管理，避免因個體化差異導(dǎo)致患者醫(yī)源性加重腦損傷。

4.2 心外科關(guān)于腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制臨床研究心外科關(guān)于腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的臨床研究已經(jīng)是近年來心外科圍術(shù)期腦損傷與腦保護(hù)研究熱點［7，14-16］。 Moerman 等研究34 例成人冠狀動脈旁路移植術(shù)及部分同期心臟瓣膜手術(shù)患者，采用常溫體外循環(huán)，用NIRS 監(jiān)測腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制（Cox閾值設(shè)定為0.3）［14］。 研究發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)前和術(shù)中有35%的患者出現(xiàn)腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制喪失。 Hori等對年齡大于55 歲的121 例冠狀動脈旁路移植術(shù)及部分同期行心臟瓣膜手術(shù)患者進(jìn)行圍術(shù)期腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制監(jiān)測，將NIRS 監(jiān)測最低Cox 的MAP作為MAPopt［15］，研究圍術(shù)期MAP 與MAPopt 差值大小與累積時間積分［曲線下面積（area under curve，AUC）］和特異性神經(jīng)元損傷標(biāo)記物—血漿膠質(zhì)纖維酸性蛋白（plasma glial fibrous acidic proteins，GFAP）監(jiān)測。 研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期MAP 與MAPopt 差值大小與累積時間積分（AUC）大小與腦損傷標(biāo)記物GFAP 濃度具有顯著相關(guān)性。 即圍術(shù)期MAP 與MAPopt 差距越大（越低）并且持續(xù)時間越長，神經(jīng)元損傷越嚴(yán)重。 而Liu 等對240 例成人常溫體外循環(huán)下施行冠狀動脈旁路移植術(shù)合并心臟瓣膜手術(shù)或肥厚型梗阻性心肌病手術(shù)患者進(jìn)行研究［7］。 手術(shù)中全程采用α 穩(wěn)態(tài)血氣管理模式。 同時用TCD 和NIRS 監(jiān)測腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制，采集術(shù)中MAP 與LLA 及與MAPopt 的差值與累積時間積分，并加上體外循環(huán)時間和術(shù)中NIRS 監(jiān)測絕對值低于50%的兩個影響因素，統(tǒng)計術(shù)后卒中／急性腎損傷和整體并發(fā)癥（卒中、急性腎損傷、機(jī)械通氣時間大于48 小時和術(shù)后低心排）發(fā)生率與死亡率。 研究發(fā)現(xiàn)，與MAPopt 差值時間積分相比，MAP 與LLA 差值時間積分與術(shù)后轉(zhuǎn)歸相關(guān)性更高。 同時MAP 與LLA 差值越大，持續(xù)時間越長，術(shù)后卒中／急性腎損傷與整體并發(fā)癥率與死亡率發(fā)生率越高。 而體外循環(huán)時間超過2 小時及術(shù)中NIRS 監(jiān)測數(shù)據(jù)長時間低于50%會進(jìn)一步危及臨床轉(zhuǎn)歸。 而來自Hori 等的另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)中MAP 高于ULA 的幅度與時間積分與術(shù)后譫妄、臨床發(fā)生術(shù)后卒中、機(jī)械通氣時間大于48 小時和中位住院時間延長等顯著相關(guān)［16］。

5 腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制相關(guān)研究對體外循環(huán)管理的指導(dǎo)意義

腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制存在明顯個體差異并受到多重因素影響。 因此，在圍術(shù)期特別是在體外循環(huán)期間監(jiān)測腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制完整性及LLA／ULA識別有助于個體化體外循環(huán)血壓管理。 對于術(shù)前存在高血壓的所謂高危患者的LLA 可能被低估，因此同樣是MAP 50 mmHg 對于高危患者可能存在腦缺血風(fēng)險。 基于全程α 穩(wěn)態(tài)的體外循環(huán)流量管理是預(yù)防腦損傷與LLA 相關(guān)性的前提，在此基礎(chǔ)上遇到術(shù)中低血壓時需合理應(yīng)用血管活性藥物，特別強(qiáng)調(diào)不應(yīng)脫離體外循環(huán)流量提升而單純應(yīng)用血管活性藥提升血壓以試圖提高腦灌注。 麻醉／體外循環(huán)管理應(yīng)特別關(guān)注低血壓原因及持續(xù)時間，同時不應(yīng)忽視高血壓與ULA 關(guān)系。 如能將腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制的床旁監(jiān)測使用更加簡便，將有助于早期識別和個體化管理圍術(shù)期血壓。