周 維，李廣瑩，曲長紅，裴麗鵬

子宮內(nèi)膜癌是引起女性死亡的主要惡性腫瘤，其發(fā)病率有逐年上升趨勢[1]。由于子宮內(nèi)膜癌患者早期癥狀并不明顯，在臨床確診時多為中晚期，故預(yù)后差。糖類抗原199(CA199)是消化道腫瘤鑒別與診斷的常用指標(biāo)，有相關(guān)研究顯示，CA199在子宮內(nèi)膜癌患者血清中表達(dá)上調(diào)，可為其診斷提供參考[2]。有研究通過檢測子宮內(nèi)膜癌患者血清中人附睪蛋白4(HE4)表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，HE4在正常人血清中表達(dá)低，可作為子宮內(nèi)膜癌早期診斷的指標(biāo)[3]。人第10號染色體缺失的磷酸酶與張力蛋白同源物基因(PTEN)則是具有特異性的磷酸酶活性抑癌基因，能夠調(diào)控細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在其結(jié)構(gòu)異常或表達(dá)異常時可誘發(fā)腫瘤[4-5]。本文通過探討子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN的表達(dá)情況，分析三者聯(lián)合檢測在子宮內(nèi)膜癌病情及預(yù)后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2020年2月本院收治的子宮內(nèi)膜癌91例作為觀察組，年齡38～76(53.58±4.75)歲；根據(jù)1988年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅱ期56例，Ⅲ～Ⅳ期35例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均為初次確診患者，術(shù)前未行其他相關(guān)治療；均經(jīng)手術(shù)后活組織病理檢查確診；患者均知曉本次研究，并簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重代謝系統(tǒng)疾病者；心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；入院前進(jìn)行放化療者。另選取本院同期治療的子宮內(nèi)膜增生87例作為對照組，以及健康體檢者81例作為健康組。對照組年齡37～76(53.11±4.98)歲。健康組年齡38～76(53.64±4.58)歲。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2方法

1.2.1CA199、HE4、PTEN檢測方法：患者均于入院后次日清晨抽取空腹靜脈血液5 ml，體檢者在體檢當(dāng)日抽取空腹靜脈血液5 ml，使用離心機(jī)離心后，取血清置于-80 ℃冰箱保存待測。CA199使用電化學(xué)免疫發(fā)光法檢測，試劑盒購自美國雅培公司，全自動化學(xué)發(fā)光分析儀購自德國羅氏公司；HE4使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測，試劑盒購自英國Abcam公司，酶標(biāo)儀購自美國賽默飛世爾公司；PTEN蛋白采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測，試劑盒購自美國Omega公司。上述操作均由本院檢驗(yàn)科專業(yè)人員完成，檢測步驟均按照試劑配套說明書進(jìn)行。

1.2.2治療及預(yù)后隨訪：子宮內(nèi)膜癌患者均行手術(shù)治療，Ⅰ期患者給予子宮病灶擴(kuò)大切除+盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)；其余患者給予子宮病灶擴(kuò)大切除+盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療。術(shù)后進(jìn)行為期10個月隨訪(電話、短信、微信、院內(nèi)復(fù)查等)，了解患者預(yù)后情況。因癌癥死亡，經(jīng)影像學(xué)檢查顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或病灶復(fù)發(fā)/增大50%者均為預(yù)后不良。

1.3觀察指標(biāo) ①對比3組血清CA199、HE4、PTEN水平；②對比不同F(xiàn)IGO分期子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平；③對比不同預(yù)后子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平；④分析血清CA199、HE4、PTEN聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的評估價值。

2 結(jié)果

2.13組血清CA199、HE4、PTEN水平比較 觀察組和對照組血清CA199、HE4水平高于健康組，PTEN水平低于健康組；且觀察組血清CA199、HE4水平高于對照組，PTEN水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增生和健康體檢者3組血清CA199、HE4、PTEN水平比較

2.2不同F(xiàn)IGO分期子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比較 Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4水平低于Ⅲ～Ⅳ期患者，PTEN水平高于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)。見表2。

表2 不同F(xiàn)IGO分期子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比較

2.3不同預(yù)后子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比較 根據(jù)隨訪情況，91例子宮內(nèi)膜癌中預(yù)后良好58例，預(yù)后不良33例。預(yù)后良好組血清CA199、HE4水平低于預(yù)后不良組，PTEN水平高于預(yù)后不良組(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比較

2.4血清CA199、HE4、PTEN聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的評估價值 ROC曲線分析顯示，血清CA199、HE4、PTEN聯(lián)合檢測評估子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后不良的敏感度和特異度分別為0.859、0.830；AUC為0.917(95%CI：0.855，0.980)，明顯高于CA199、HE4、PTEN單獨(dú)檢測。見表4和圖1。

表4 血清CA199、HE4、PTEN聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的評估價值

圖1 血清CA199、HE4、PTEN聯(lián)合檢測評估子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

子宮內(nèi)膜癌多發(fā)生于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性，對患者生活及生存狀態(tài)均產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響[6]。隨著分子診斷學(xué)的不斷發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物在各種腫瘤診斷中的應(yīng)用越來越廣泛，對腫瘤早期診斷及預(yù)后評估有重要的臨床使用價值[7-8]。

CA199為細(xì)胞表面糖類抗原中的一種，在消化道腫瘤鑒別與診斷中應(yīng)用廣泛，尤其在胰腺癌診斷中具有較高特異度和敏感度[9]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，CA199在卵巢癌鑒別診斷中具有一定的參考價值[10]。侯英等[11]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199水平明顯高于健康組，且與患者疾病嚴(yán)重程度存在密切的聯(lián)系。也有研究發(fā)現(xiàn)，CA199在子宮內(nèi)膜良性病變組及惡性病變組中呈逐漸上升趨勢，認(rèn)為CA199與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)[12-13]。HE4最早發(fā)現(xiàn)于人附睪上皮遠(yuǎn)端細(xì)胞中，是新型的腫瘤標(biāo)志物，也是乳清酸蛋白基因編碼的分泌型蛋白[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，HE4在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)增加，但在良性腫瘤以及正常組中其表達(dá)水平較低[16-19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，HE4可作為診斷子宮內(nèi)膜癌的單一腫瘤標(biāo)志物，在不同腫瘤分期患者中表達(dá)水平存在明顯差異[20]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，PTEN參與并調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，并可能參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[21-23]。以往研究通過分析子宮內(nèi)膜癌以及前驅(qū)病變中PTEN表達(dá)發(fā)現(xiàn)，從單純的增生演變?yōu)樽訉m內(nèi)膜癌PTEN的缺失率呈逐漸升高的趨勢[24-26]。祁曉莉等[27]對新輔助化療子宮內(nèi)膜癌患者PTEN的表達(dá)水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，新輔助化療對子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果顯著，可顯著上調(diào)PTEN表達(dá)水平，能明顯減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)，并延長生存期，且與患者預(yù)后存在密切的聯(lián)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4水平明顯高于健康人群與子宮內(nèi)膜增生患者，PTEN水平則低于健康人群與子宮內(nèi)膜增生患者；隨著子宮內(nèi)膜癌患者FIGO分期的升高血清CA199、HE4水平逐漸升高，PTEN水平逐漸降低。上述結(jié)果提示血清CA199、HE4、PTEN水平與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有一定聯(lián)系，且與FIGO分期相關(guān)，可為子宮內(nèi)膜癌患者早期診斷及疾病嚴(yán)重程度評估提供參考依據(jù)，與以往研究結(jié)果相符[28-31]。本研究對預(yù)后情況分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好子宮內(nèi)膜癌患者血清CA199、HE4水平低于預(yù)后不良患者，而PTEN水平高于預(yù)后不良患者，提示三者均為子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后評估的有效指標(biāo)。進(jìn)一步行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清CA199、HE4、PTEN聯(lián)合檢測評估子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后不良的AUC為0.917高于三者單獨(dú)檢測，提示三者聯(lián)合檢測可提高評估子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的準(zhǔn)確性，能更全面反映患者疾病發(fā)展趨勢。

綜上所述，隨著子宮內(nèi)膜癌病情進(jìn)展血清CA199、HE4水平升高，PTEN水平降低，三者聯(lián)合檢測可為子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后評估提供參考，在子宮內(nèi)膜癌早期診斷及預(yù)后評估中有較高的使用價值。