魏 倩，達 珍，次仁曲珍，霍 真，左 鵬

1西藏自治區(qū)人民醫(yī)院病理科，拉薩 8500002中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 1007303北京大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100044

雄激素不敏感綜合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)是男性假兩性畸形最常見的原因，該類患者染色體核型為46，XY，內(nèi)部性腺為一致性的睪丸，但外生殖器存在兩性畸形。AIS是一種X連鎖隱性遺傳病，患者體內(nèi)睪酮合成正常，主要病因是由于靶細胞雄激素受體缺乏或功能異常。根據(jù)外陰組織對雄激素不敏感程度又可分為完全型、不完全型及輕型。完全型AIS，是男性假兩性畸形最常見的類型，大約90%此類患者睪丸組織發(fā)生惡變[1- 3]。西藏自治區(qū)人民醫(yī)院2020年10月收治了1例藏族患者，社會性別為女性，以雙側(cè)盆腔占位、子宮缺如收入院，術(shù)中考慮為雙側(cè)卵巢占位，切除后冰凍送檢，考慮為惡性腫瘤組織。術(shù)后病理考慮為AIS伴雙側(cè)睪丸精原細胞瘤伴發(fā)育不良及支持細胞腺瘤樣結(jié)節(jié)，建議檢查患者染色體核型。結(jié)合染色體核型及臨床表現(xiàn)，該患者符合完全型AIS伴雙側(cè)性腺惡變。該類病例非常罕見，通過病理檢查及染色體核型檢查最終明確診斷，現(xiàn)將該患者的臨床病理特征和免疫組織化學表型特點總結(jié)如下。

臨床資料

一般情況患者，社會性別為女性，37歲，因“發(fā)現(xiàn)盆腔包塊3年，間斷下腹痛1年”，于2020年10月來西藏自治區(qū)人民醫(yī)院就診。患者17年前因無月經(jīng)初潮就診于外院，B超檢查提示先天性子宮缺如。1年前患者出現(xiàn)間斷性下腹痛。入院查體：乳房發(fā)育，外陰無陰毛，陰道通暢，陰道上段呈殘端樣改變，宮頸未見，宮體未觸及。盆腔磁共振成像顯示：子宮未見顯示，雙側(cè)髂血管周圍可見實性血供豐富包塊伴均勻強化。T2加權(quán)成像冠狀位雙側(cè)附件區(qū)可見類圓形高信號，境界清晰，其內(nèi)信號均勻(圖1)，左側(cè)附件囊性包塊。血清學檢查：性激素和甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原125等腫瘤標志物未見異常。腹部和泌尿系統(tǒng)B超未見異常。遂于我院行剖腹探查，術(shù)中完整切除雙側(cè)盆腔內(nèi)腫物并送冰凍病理檢查，結(jié)果提示雙側(cè)盆腔腫物均為惡性腫瘤。根據(jù)術(shù)后石蠟病理切片情況，建議患者進行染色體核型檢查，染色體核型結(jié)果為46，XY。

病理資料

大體所見：送檢雙側(cè)盆腔腫物，右側(cè)腫物大小9.0 cm×6.0 cm×6.0 cm，表面光滑，被覆包膜，切面灰黃、實性、質(zhì)軟較細膩，一側(cè)可見少許灰粉實性區(qū)及管樣結(jié)構(gòu)。左側(cè)腫物大小5.0 cm×4.5 cm×3.0 cm，表面大部分光滑，切面灰黃、實性、質(zhì)細膩，周邊見灰粉區(qū)域2處，直徑約1.0 cm；可見囊腫1個，大小6.5 cm×5.0 cm×4.0 cm，囊壁光滑，壁厚0.2 cm，囊內(nèi)含淡黃色清亮液。

鏡下所見：雙側(cè)盆腔占位顯微鏡下均見彌漫分布的腫瘤組織，部分區(qū)域呈巢狀分布伴纖維分隔，部分呈彌漫片狀分布。腫瘤細胞較大，排列松散，細胞異型性明顯，具有豐富的弱嗜酸性或透明細胞質(zhì)，核大深染，核仁明顯，具有嗜雙色性(圖2)。鏡下可見多量核分裂象(約6個/10 HPF)，未見壞死。未見其他生殖細胞腫瘤成分，間質(zhì)伴多量淋巴細胞浸潤及上皮樣肉芽腫形成。腫瘤組織間及腫瘤組織周圍可見散在及片狀分布的管樣結(jié)構(gòu)(圖3)，類似睪丸曲細精管，小管間有纖維分隔，部分小管萎縮，基底膜增厚，考慮為發(fā)育不良的睪丸組織，周邊見少許散在及小灶性聚集的間質(zhì)細胞。部分管腔內(nèi)細胞有異型性，細胞質(zhì)透明，考慮為原位生殖細胞腫瘤形成(圖4)。此外，雙側(cè)可見密集排列呈結(jié)節(jié)狀的管狀結(jié)構(gòu)，左側(cè)可見結(jié)節(jié)2個，直徑分別為0.6 cm和0.8 cm，右側(cè)可見結(jié)節(jié)1個，直徑為0.5 cm，考慮為支持細胞腺瘤樣結(jié)節(jié)(圖5)。雙側(cè)腫物外側(cè)均見少許管樣結(jié)構(gòu)，管壁被覆假復層柱狀上皮，似輸精管組織。右側(cè)腫物周圍另見平滑肌結(jié)節(jié)，左側(cè)囊腫為被覆立方上皮的纖維囊壁組織。

免疫組織化學結(jié)果：精原細胞瘤區(qū)域：OCT3/4(+)(圖6)、PLAP(+)、SALL- 4(+)、CD117(+)、Vimentin(-)、α-inhibin(-)、CD30(-)、AFP(-)、LCA(-)、β-catenin(-)、cyclin D1(-)。支持細

圖2 右側(cè)盆腔占位內(nèi)可見精原細胞瘤(HE)

圖3 發(fā)育不良的睪丸曲細精管結(jié)構(gòu)(HE)

圖4 發(fā)育不良的曲細精管，箭頭處顯示原位生殖細胞腫瘤形成(HE)

病理診斷：完全型雄激素不敏感綜合征(complete androgen insensitivity syndrome，CAIS)，伴雙側(cè)盆腔隱睪和睪丸發(fā)育不良及精原細胞瘤和支持細胞腺瘤樣結(jié)節(jié)形成。

圖5 支持細胞腺瘤樣結(jié)節(jié)，左上角可見與精原細胞瘤交錯排列(HE)

圖6 精原細胞瘤的腫瘤細胞OCT3/4彌漫陽性(免疫組織化學染色)

圖7 支持細胞腺瘤樣結(jié)節(jié)α-inhibin彌漫陽性(免疫組織化學染色)

討 論

AIS是雄激素受體功能缺陷導致不同程度女性化的疾病，屬于單基因性發(fā)育異常，是雄激素受體基因失活或突變引起的罕見X連鎖隱性遺傳病。其分為完全型、不完全型和輕型，從伴有腹內(nèi)睪丸的表型女性到尿道下裂的表型男性。CAIS由于先天性雄激素受體缺乏或功能異常，該類患者出生時外生殖器完全為女性，又稱為睪丸女性化綜合征，其在男性中的發(fā)生率為1/99 000～1/20 000[1- 3]。

臨床表現(xiàn)上，CAIS患者社會性別往往為女性，均表現(xiàn)為先天性無子宮，無月經(jīng)來潮。外生殖器為女性型，陰道短而為盲端，具有女性第二性征，乳房發(fā)育但乳頭小、乳暈較蒼白，陰毛、腋毛常常缺如。患者血睪酮、促卵泡激素、尿17-孕酮均為正常男性范圍，染色體核型為46，XY。該類患者常常由于無月經(jīng)來潮而就診，雖然患者體內(nèi)雄激素水平正常，但因相應部位的細胞缺乏雄激素受體，中腎管不能發(fā)育為男性生殖管道，外生殖器也未向男性方向發(fā)育。由于睪丸支持細胞產(chǎn)生的抗副中腎管激素同時抑制副中腎管的發(fā)育，故子宮和輸卵管也不能發(fā)育[1- 4]。CAIS患者睪丸產(chǎn)生雄激素在外周芳香化酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，允許女性第二性征的發(fā)育[5]。AIS患者的性腺可位于盆腔、腹股溝管等睪丸下降途中的任何部位，其中位于盆腔內(nèi)的性腺更易發(fā)生惡變[4]。本例患者臨床表現(xiàn)與文獻報道一致，患者曾因青春期無月經(jīng)來潮而就診，并發(fā)現(xiàn)先天子宮缺如，但并未引起患者及家屬足夠重視，沒有及時進行確診和治療。本次就診距離發(fā)現(xiàn)患者子宮缺如已有17年之久，由于臨床癥狀明顯伴雙側(cè)盆腔包塊而再次就診并采取手術(shù)治療，病理證實雙側(cè)盆腔占位均發(fā)生惡性病變。對于該類病例，應加強宣教，提高當?shù)蒯t(yī)生和患者對該類疾病的認識，及早發(fā)現(xiàn)，及時治療。

病理表現(xiàn)上，AIS可以出現(xiàn)多種多樣的病理形態(tài)學改變，可見發(fā)育不良的睪丸和附睪組織，可伴間質(zhì)細胞增生，部分病例可以看到伴發(fā)的腫瘤成分，包括生殖細胞腫瘤、性索間質(zhì)細胞腫瘤、纖維瘤等，腫瘤通常發(fā)生于性腺位于盆腔的患者[1- 6]。本例患者盆腔內(nèi)雙側(cè)性腺同時發(fā)現(xiàn)腫瘤，腫瘤成分為精原細胞瘤，腫瘤組織間及腫瘤組織周圍可見發(fā)育不良的睪丸曲細精管及原位生殖細胞腫瘤成分，其間可見支持細胞腺瘤樣結(jié)節(jié)。由于CAIS病理表現(xiàn)的多樣性，病理醫(yī)生需要掌握CAIS鏡下多種多樣的表現(xiàn)，準確診斷并指導臨床后續(xù)治療。治療和預后方面，AIS患者的治療涉及手術(shù)切除性腺、激素替代治療、心理治療等多方面。由于異位性腺有較高的惡變概率[1，3，7]，應充分告知患者潛在的惡變風險，加強隨訪。該類患者青春期前睪丸腫瘤風險非常低，可以適時保留性腺，在保證青春期發(fā)育和骨骼健康后(青春期后)需及時切除性腺，性腺切除后應給予雌激素替代治療。但是性腺切除時機目前國際上尚有爭議[8]。此外，對于CAIS患者，性別的選擇非常關(guān)鍵，目前認為CAIS患者社會性別為女性，應按女性撫養(yǎng)[3]。