鄭 靜，王 旭，夏 陽，江海濤

1紹興市中心醫(yī)院醫(yī)共體總院放射科 紹興市腫瘤功能分子成像與介入診療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江紹興 3120302中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 浙江省腫瘤醫(yī)院放射科，杭州 3100223紹興市婦幼保健院放射科，浙江紹興 312000

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是消化道常見的間葉源性腫瘤，可以發(fā)生在胃腸道任何部位，極少數(shù)原發(fā)于腸系膜、前列腺、肝臟等部位[1- 2]。高危GISTs具有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，更需臨床關(guān)注。肝臟是高危GISTs最常見的轉(zhuǎn)移部位[3- 4]。一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(surveillance，epidemiology and end results，SEER)數(shù)據(jù)庫的回顧性研究發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移為影響GISTs患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的高危GISTs惡性程度更高，更容易復(fù)發(fā)，患者的無復(fù)發(fā)生存期明顯縮短[5]。但是高危GISTs的肝臟轉(zhuǎn)移灶術(shù)前易漏診、誤診率極高。本研究擬通過臨床病理聯(lián)合CT平掃紋理特征模型預(yù)測(cè)高危GISTs肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床醫(yī)師術(shù)前評(píng)估和制定治療方案提供依據(jù)。

對(duì)象和方法

對(duì)象回顧性收集2015年1月至2020年12月經(jīng)病理證實(shí)的高危GISTs 204例，包括中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院153例，紹興市中心醫(yī)院醫(yī)共體總院51例。其中男性108例、女性96例，平均年齡(58.55±12.12)歲(30～90歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)GISTs首發(fā)伴肝轉(zhuǎn)移患者或美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)2008年改良版危險(xiǎn)度分級(jí)為高危的無肝轉(zhuǎn)移GISTs患者[6]；(2)具有完整的臨床資料，包括一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、手術(shù)病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果等；(3)術(shù)前兩周內(nèi)行腹部CT增強(qiáng)掃描檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CT圖像偽影重或病變顯示欠清晰；(2)CT檢查前或術(shù)前行抗腫瘤治療。本研究通過紹興市中心醫(yī)院醫(yī)共體總院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)：2021003)。

儀器和方法所有患者行腹部CT增強(qiáng)掃描，于檢查當(dāng)日行胃腸道準(zhǔn)備，并飲水1000 ml。中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院采用GE Brightspeed Elite 16排CT掃描儀，管電壓120 kV，管電流250 mAs，層厚和層間距均為5 mm，掃描視野36 cm×36 cm。紹興市中心醫(yī)院醫(yī)共體總院采用GE Optima CT540 16排CT掃描儀，管電壓120 kV，管電流250 mAs，層厚和層間距均為5 mm，掃描視野36 cm×36 cm。

圖像標(biāo)注將所有CT圖像導(dǎo)入ITK-SNAP 3.6.0軟件(賓州圖像計(jì)算與科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，美國(guó))，由2名分別具有8年和12年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師獨(dú)立對(duì)間質(zhì)瘤病灶勾畫感興趣體積(volume of interest，VOI)。勾畫要求：沿腫瘤邊緣輪廓逐層勾畫；VOI包含腫瘤潰瘍、壞死、出血區(qū)域，避開胃腸道內(nèi)容物。

特征提取和篩選將204例患者的原始DICOM文件及勾畫的VOI數(shù)據(jù)導(dǎo)入美國(guó)GE公司A-K軟件提取紋理特征。先進(jìn)行中位數(shù)缺失值插補(bǔ)、Z-score標(biāo)準(zhǔn)化等數(shù)據(jù)清洗，再通過Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)、相關(guān)性分析等方法剔除冗余特征，最后應(yīng)用最小絕對(duì)收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸和十折交叉驗(yàn)證，篩選出最穩(wěn)健的紋理特征。

模型構(gòu)建和效能評(píng)估在訓(xùn)練集通過單因素Logistic回歸篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的臨床病理特征，然后通過多因素Logistic回歸構(gòu)建臨床病理特征模型、CT紋理特征模型及臨床病理聯(lián)合CT紋理特征模型，并通過測(cè)試集進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)構(gòu)建列線圖。用校正曲線評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度。受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)判預(yù)測(cè)模型的診斷效能，并通過DeLong檢驗(yàn)比較3種模型之間的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用R語言軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)型變量采用Shapiro Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料高危GISTs肝轉(zhuǎn)移組與無轉(zhuǎn)移組患者年齡、性別、腹痛差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；而體重指數(shù)(body mass index，BMI)、腫瘤大小、Ki- 67、CA125、腹部包塊、消化道出血及腫瘤發(fā)生部位差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(表1)。

CT紋理特征篩選基于CT圖像共提取107個(gè)紋理特征，使用LASSO算法進(jìn)行特征降維后，CT平掃篩選出13個(gè)紋理特征，包括2個(gè)一階特征、1個(gè)灰度共生矩陣、1個(gè)灰度相依矩陣、3個(gè)灰度游程矩陣、2個(gè)灰度區(qū)域矩陣、2個(gè)領(lǐng)域灰度差分矩陣及2個(gè)形態(tài)特征。CT增強(qiáng)篩選出7個(gè)紋理特征，包括2個(gè)灰度共生矩陣、2個(gè)灰度游程矩陣和3個(gè)形態(tài)特征(表2)。

模型構(gòu)建與評(píng)估采用Logistic回歸方法，構(gòu)建基于BMI、腫瘤大小、Ki- 67、發(fā)生部位、腹部包塊、消化道出血和血清CA125水平的7個(gè)特征的臨床病理模型，AUC在訓(xùn)練集和測(cè)試集中分別為0.870、0.855；基于篩選出的13個(gè)紋理特征建立的CT平掃紋理特征模型的AUC在訓(xùn)練集和測(cè)試集中分別為0.918、0.836；基于篩選出的7個(gè)紋理特征建立的CT增強(qiáng)紋理特征模型的AUC在訓(xùn)練集和測(cè)試集中分別為0.920、0.846。經(jīng)Delong檢驗(yàn)，CT平掃和CT增強(qiáng)紋理特征模型的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.762)。臨床病理聯(lián)合CT平掃紋理特征模型的AUC在訓(xùn)練集和測(cè)試集中分別為0.930、0.889(圖1)。由CT平掃影像組學(xué)標(biāo)簽、BMI、腫瘤大小、Ki- 67、發(fā)生部位、腹部包塊、消化道出血、血清CA125水平8個(gè)參數(shù)制作列線圖(圖2)。聯(lián)合模型校準(zhǔn)曲線在訓(xùn)練集和測(cè)試集中顯示出良好的校準(zhǔn)性能(圖3)。

討 論

GTSTs的危險(xiǎn)度與腫瘤直徑、核分裂象、腫瘤發(fā)生部位相關(guān)。腫瘤直徑和核分裂象與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)性，腫瘤增大1 cm和/或核分裂象增多1/50 HPF，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)增長(zhǎng)[7]。本研究肝轉(zhuǎn)移組Ki- 67表達(dá)水平明顯高于無轉(zhuǎn)移組，提示Ki- 67增殖指數(shù)作為一種細(xì)胞核增殖抗原，可用于評(píng)估GTSTs的惡性潛能[8]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移組高危GTSTs發(fā)生于胃外(小腸、結(jié)直腸及系膜)的比例明顯高于無轉(zhuǎn)移組，且容易出現(xiàn)腹部腫塊、BMI降低等。有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生于胃外的間質(zhì)瘤一般體積較大，可能與其外生性或混合性生長(zhǎng)模式有關(guān)，且危險(xiǎn)度分級(jí)更高[8]。內(nèi)生性的間質(zhì)瘤一般生長(zhǎng)在黏膜下，容易出現(xiàn)消化道出血的癥狀。GTSTs外周血檢查癌胚抗原和甲胎蛋白多無異常改變[9- 10]，但本研究結(jié)果顯示高危GTSTs肝轉(zhuǎn)移組CA125呈現(xiàn)輕、中度升高，且比例明顯高于無轉(zhuǎn)移組，可能與肝臟的轉(zhuǎn)移灶有關(guān)。

表1 高危胃腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組的臨床病理資料比較

表2 高危胃腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移組和無轉(zhuǎn)移組的CT紋理特征比較

圖1 訓(xùn)練集(A)和測(cè)試集(B)的臨床病理模型、CT平掃紋理特征模型、臨床病理聯(lián)合CT紋理特征模型預(yù)測(cè)高危胃腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線圖

圖2 預(yù)測(cè)高危胃腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

CT平掃和CT增強(qiáng)紋理特征模型的AUC在訓(xùn)練集和測(cè)試集中分別為0.918、0.836和0.920和0.846。經(jīng)Delong檢驗(yàn)，兩組紋理特征模型效能相仿，與Zhang等[12]的研究結(jié)果一致。同時(shí)CT增強(qiáng)篩選出的7個(gè)特征中，有3個(gè)與CT平掃特征重疊，2個(gè)為形態(tài)特征(最小軸長(zhǎng)度和最大2D直徑)。考慮CT平掃較CT增強(qiáng)圖像更易獲得[13]，因此本研究采用CT平掃紋理特征建模進(jìn)行后續(xù)研究。

目前CT紋理特征在GTSTs的研究中多集中在危險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)方面[14- 15]，在GTSTs復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究通過分析CT平掃紋理特征預(yù)測(cè)高危GTSTs肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移組高危GTSTs球度更低，說明其形態(tài)比無轉(zhuǎn)移組更不規(guī)則。同時(shí)，肝轉(zhuǎn)移組GTSTs更容易發(fā)生變性、壞死，紋理特征對(duì)比度、強(qiáng)度和灰度最大值、大面積低灰度強(qiáng)調(diào)均低于無轉(zhuǎn)移組，提示與腫瘤不均質(zhì)壞死相關(guān)。高危GTSTs肝轉(zhuǎn)移組平面度不均勻，可能與腫瘤發(fā)生壞死、鈣化、潰瘍有關(guān)，導(dǎo)致腫瘤紋理粗糙。歸一化逆差矩、歸一化灰度非均勻性提示肝轉(zhuǎn)移組的高危GTSTs強(qiáng)度相似性較小，腫瘤本身密度不均，異質(zhì)性較高。長(zhǎng)行程高灰度強(qiáng)調(diào)代表圖像中較亮區(qū)域的較長(zhǎng)游程長(zhǎng)度的分布，第90百分位代表感興趣區(qū)中體素大小的第90百分點(diǎn)，這2個(gè)紋理特征在肝轉(zhuǎn)移組中數(shù)值較大，與腫瘤本身體積偏大有關(guān)。肝轉(zhuǎn)移組大面積強(qiáng)調(diào)較大表示更粗糙的紋理及粗糙紋理的結(jié)構(gòu)區(qū)域越大。

圖3 訓(xùn)練集(A)和測(cè)試集(B)臨床病理聯(lián)合CT紋理特征模型預(yù)測(cè)高危胃腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移的概率與實(shí)際發(fā)生率之間的關(guān)系校準(zhǔn)曲線

本研究存在一定局限性。首先，部分CT平掃圖像VOI勾畫是參照增強(qiáng)圖像，如何提高單獨(dú)CT平掃圖像勾畫的準(zhǔn)確性及自動(dòng)標(biāo)注是人工智能正在研究的方向。其次，高危GTSTs肝轉(zhuǎn)移組的病例數(shù)相對(duì)較少，未來需更補(bǔ)充更多樣本量，來驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。

綜上，CT平掃紋理特征可以無創(chuàng)、有效預(yù)測(cè)高危GTSTs肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)與有意義的臨床病理變量聯(lián)合診斷時(shí)，其預(yù)測(cè)效能更優(yōu)。