高 陽，倪姍姍，曲芃芃

(南開大學附屬醫(yī)院天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300100)

卵巢癌是世界上第七個最常見的女性惡性腫瘤，也是死亡率最高的婦科腫瘤。卵巢透明細胞癌是一種少見的卵巢上皮性癌，其發(fā)病有明顯的地域特點，南美和歐洲的發(fā)病率不足10%，亞洲發(fā)病率高于歐洲，尤其日本，發(fā)病率可達30%[1-2]。卵巢透明細胞癌有獨特的臨床特點，常表現(xiàn)為附件區(qū)巨大囊性或囊實性腫物，故往往發(fā)現(xiàn)早，預后好，多合并子宮內(nèi)膜異位癥或異位囊腫以及化療耐藥[3]。目前文獻中缺乏關(guān)于早期卵巢透明細胞癌的臨床研究，手術(shù)途徑(開腹或腹腔鏡手術(shù))及保留生育功能手術(shù)的安全性也存有爭議。鑒于既往研究多針對日本人群，且病理類型混雜，本研究通過回顧分析94例I期單純型卵巢透明細胞癌患者的病例資料，旨在探索早期透明細胞癌的臨床特點及預后影響因素，為臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2010年1月至2019年10月在天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院就診并接受初始手術(shù)治療的I期單純型卵巢透明細胞癌患者的臨床病理資料。臨床病理參數(shù)資料包括年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、術(shù)前CA125、HE4、腫瘤大小、腫瘤性狀、是否合并子宮內(nèi)膜異位癥、腹水、p53、手術(shù)方式、FIGO分期、化療周期、生存狀態(tài)。納入標準：初次接受手術(shù)治療；由兩位及以上病理科醫(yī)生審核，經(jīng)臨床病理確診的單純型卵巢透明細胞癌；手術(shù)病理分期FIGO I期；臨床病理資料詳細、完整。排除標準：合并其他類型的混合型卵巢透明細胞癌；病理證實的卵巢轉(zhuǎn)移癌；術(shù)前行化療者；術(shù)后失訪者。本研究已取得患者知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據(jù)NCCN(National Comprehensive Cancer Network)and ESMO (European Society of Medical Oncology)指南，卵巢透明細胞癌的治療參照卵巢上皮性腫瘤的治療方案，早期患者行卵巢癌分期手術(shù)，晚期患者行以R0為基礎(chǔ)的腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)后推薦鉑類藥物為基礎(chǔ)的標準化療，以降低復發(fā)率。根據(jù)以上標準行開腹或腹腔鏡全面分期手術(shù)，術(shù)后輔以化療，化療方案為TC方案：卡鉑及紫杉醇。

1.2.2 隨訪 采用門診和電話隨診的形式。隨訪內(nèi)容:婦科檢查，血清腫瘤標記物CA125、CA199及HE4，胸片，盆腹腔超聲，盆腔及上腹部核磁，必要時行PET-CT。總生存時間(overall survival,OS)是指腫瘤患者從接受初次手術(shù)至末次隨訪或死亡的時間，無進展生存時間(progression-free survival,PFS)是指腫瘤疾病患者從接受治療開始，到腫瘤進展的時間。血清腫瘤標記物CA199均無增高，CA125>35U/mL或HE4>140U/mL定義為血清腫瘤標準物升高。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 2010年1月至2019年10月共有136例單純型卵巢透明細胞癌患者，其中I期103例，占75.7%，有完整隨訪資料者94例，隨診率為91.26%。患者均行全面分期術(shù)。見表1。

表1 患者的一般資料

2.2 臨床病理特征 FIGO I期患者發(fā)病年齡35～70歲，平均發(fā)病年齡52歲。發(fā)病時絕經(jīng)患者61例，占64.9%。未生育12例(12.8%)，已生育82例(87.2%)。62例(66.0%)首發(fā)癥狀主要為附件區(qū)包塊，查體或自觸發(fā)現(xiàn)，22例(23.4%)患者表現(xiàn)為下腹痛，6例月經(jīng)紊亂(6.4%)，4例(4.3%)絕經(jīng)后出血。53.2%的患者CA125水平高于正常，12.8%的患者HE4水平高于正常。64例患者(68.1%)腫物直徑≥10cm，81例患者(86.2%)為囊實性腫物。

2.3 手術(shù)信息 94例患者均行卵巢癌分期手術(shù)，術(shù)后無肉眼殘留病灶。其中，85例(90.4%)行經(jīng)腹手術(shù)，9例(9.6%)行經(jīng)腹腔鏡手術(shù)。術(shù)中見13例(13.8%)患者有腹水，81例(86.2%)無腹水。根據(jù)術(shù)后病理，94例患者中，63例(67.0%)合并子宮內(nèi)膜異位囊腫，35例(37.2%)p53陽性。FIGO分期，Ia、Ib、Ic期占比分別為52.1%，0%，47.9%。其中Ic1、Ic2、Ic3期占比分別為28.7%，8.5%，10.6%。術(shù)后均追加了TC方案化療，其中20例化療≤4周期，74例化療>4周期。1例患者出現(xiàn)化療耐藥。8例復發(fā)，5例死亡。

2.4 I期卵巢透明細胞癌患者術(shù)式選擇與臨床病理特點的關(guān)系 I期卵巢透明細胞癌患者的絕經(jīng)狀態(tài)與術(shù)式選擇相關(guān)，66.7%的絕經(jīng)前女性選擇腹腔鏡分期手術(shù)，68.2%的絕經(jīng)后女性選擇開腹手術(shù)(P=0.037)。此外，腫瘤性質(zhì)與術(shù)式選擇顯著相關(guān)，囊實性腫物傾向于選擇開腹分期手術(shù)(P=0.005)。見表2。

表2 術(shù)式選擇與I期卵巢透明細胞癌臨床病例特點的關(guān)系

2.5 生存分析 患者術(shù)后中位隨訪時間58.3個月(13～119個月)，47.9%的患者隨訪超過5年。5年生存率93.2%，3年無進展生存率94.1%。5例死亡，8例復發(fā)，復發(fā)時間4～67個月。單因素分析：對各臨床病理指標用Kaplan-Meier模型計算生存率，用Log-rank進行檢驗，繪制生存曲線圖。單因素分析結(jié)果顯示,手術(shù)方式及p53對預后的影響有統(tǒng)計學差異，見圖1A、B。腹腔鏡分期手術(shù)患者的5年生存率低于開腹分期手術(shù)患者(75.2% vs 94.6%，P=0.008)。p53陽性患者的5年生存率低于p53陰性患者(80.2% vs 93.4%，P=0.03)。由于總生存的終點時間少，無法行Cox多因素分析。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

卵巢透明細胞癌患者確診時超過一半為I期患者，5年生存率約為90%[4]。Sugiyama等[5]和Bennett等[6]報道I期患者在同期卵巢透明細胞癌占比為66%和71%。本組I期患者占同期卵巢透明細胞癌的75.7%，5年生存率93.2%,略高于既往研究結(jié)果。表明I期卵巢透明細胞癌的生物學行為溫和，病情進展緩慢，具備早期診斷的條件，預后較好。

本研究顯示，I期卵巢透明細胞癌的平均發(fā)病年齡52歲，與文獻基本一致[7]。關(guān)于臨床特點，多數(shù)患者查體或自觸及下腹腫物，很少表現(xiàn)為下腹痛或月經(jīng)異常，68.1%患者腫物直徑≥10cm，86.2%的患者為囊實性腫物，67.0%合并子宮內(nèi)膜異位囊腫。近年來子宮內(nèi)膜異位癥的規(guī)范管理及女性健康意識提高，加之上述臨床特點，為早期發(fā)現(xiàn)及診斷提供了空間。Barreta等[8]提出,CA125水平異常升高與晚期卵巢透明細胞癌的FIGO分期顯著相關(guān)，對于早期并無診斷價值。本研究盡管一半以上患者的CA125水平高于正常水平，但變異范圍較大，對于早期診斷缺乏特異性，故亟待發(fā)現(xiàn)有臨床價值的用于早期診斷的血清學標記物。

目前，手術(shù)仍是治療卵巢透明細胞癌的主要治療方法，手術(shù)包括分期手術(shù)、保留生育功能手術(shù)及腫瘤細胞減滅術(shù)。我院I期患者嚴格按指南推薦均行分期手術(shù)及術(shù)后鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。對于保留生育功能的手術(shù)，Satoh等[9]對30個中心的211例單側(cè)卵巢癌I期行保留生育功能手術(shù)患者的臨床結(jié)局進行評估，其中包括15例Ia期和15例Ic期卵巢透明細胞癌，認為Ia期卵巢透明細胞癌可行保留生育功能的手術(shù)，術(shù)后輔助化療。有個案報道，1例33歲Ia期卵巢透明細胞癌行保留生育功能的手術(shù)及化療后9年，對側(cè)卵巢病理診斷為透明細胞癌伴透明細胞腺纖維瘤[10]。另有研究表明，15.2%的患者術(shù)后18個月復發(fā)，認為I期卵巢透明細胞癌保留生育功能的手術(shù)是可行的[11]。由于目前尚缺乏前瞻性隨機研究，我中心尚未實施此手術(shù)。此外，關(guān)于術(shù)后化療問題，Hogen等[12]研究60例I期卵巢透明細胞癌患者，分期術(shù)后29例接受化療，31例未化療，結(jié)果顯示未化療的患者預后差。至于化療療程，研究表明I期卵巢透明細胞癌術(shù)后4個周期以上的化療并不能改善預后[13]。本研究術(shù)后20例化療≤4周期，74例化療>4周期，單因素分析顯示化療周期對卵巢透明細胞癌的生存期的影響無顯著差異。

盡管微創(chuàng)手術(shù)的進步使腹腔鏡在I期上皮性卵巢癌分期技術(shù)上可行，但是因缺乏隨機試驗和缺乏高質(zhì)量的觀察性研究證明等效的結(jié)果，目前仍存爭議。Melamed等[14]認為，I期卵巢上皮腫瘤計劃性開腹及腹腔鏡分期手術(shù)生存預后無差別。一項薈萃分析納入6項研究，結(jié)果顯示，對于早期卵巢上皮性腫瘤，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)術(shù)后總生存率和無進展生存率無明顯差異[15]。Merlier等[16]強調(diào)經(jīng)嚴格培訓的技術(shù)成熟的外科醫(yī)生實施早期卵巢上皮性腫瘤的微創(chuàng)手術(shù)，可作為開腹手術(shù)的安全替代方案。有學者認為，關(guān)于早期卵巢癌分期手術(shù)的準確性和徹底性，腹腔鏡手術(shù)可與開腹手術(shù)媲美，但在腫瘤安全性上有待進一步論證[17]。本研究顯示，腹腔鏡分期手術(shù)的5年生存率明顯低于開腹分期手術(shù)，分析其原因可能由于透明細胞癌腫瘤直徑較大，多合并子宮內(nèi)膜異位囊腫，存在附件粘連，增加了腹腔鏡完整剝除卵巢腫瘤的難度，易導致醫(yī)源性腫瘤破裂，人為造成腫瘤分期升級。另外有報道，CO2氣腹在一定程度上可能造成盆腹腔腫瘤的播散,不推薦使用腹腔鏡手術(shù)[18]。盡管腹腔鏡和機器人手術(shù)為婦科癌癥的治療帶來了革命性的變化，但是它們在卵巢癌中的應(yīng)用仍然有限。進一步的前瞻性研究表明，在卵巢癌分期手術(shù)中，腹腔鏡技術(shù)的選擇及其安全性應(yīng)考慮患者的受益和風險及婦科醫(yī)生的手術(shù)技能水平。對于不同分期、不同類型的卵巢癌患者，尤其是早期透明細胞癌患者，確定最適合的手術(shù)治療方法還需進一步的薈萃分析和大量符合條件的隨機對照試驗研究。

p53是一種腫瘤抑制蛋白,在應(yīng)激條件下，通過促進細胞凋亡和DNA修復調(diào)節(jié)細胞生長。p53突變導致細胞異常增殖和腫瘤進展,超過50%的癌癥有p53突變[19]。基于二元論模型，上皮性卵巢癌被分為兩大類，即I型和II型，I型包括低級別漿液性癌、低級別子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌和黏液性癌以及勃勒納瘤，很少有p53突變，在遺傳上相對穩(wěn)定。II型包括高級別漿液性腫瘤、高級別子宮內(nèi)膜樣腫瘤、惡性混合中胚層腫瘤(癌肉瘤)和未分化癌。它們具有侵襲性，存在于晚期，p53突變頻率很高[20]。研究指出，包括p16和p53基因表達在內(nèi)的所有常見預后因素的水平與Ia期上皮性卵巢癌無進展生存時間及總生存時間在短期內(nèi)均無顯著相關(guān)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，37.2%的I期透明細胞癌存在p53突變，影響預后。文獻指出，p53、p16及IGF2BP3這三個生物標記物聯(lián)合應(yīng)用，可預測I期OCCC患者的預后，并且可作為輔助化療的潛在依據(jù)[22]。研究表明，p53通過激活ANXA4的轉(zhuǎn)錄，促進其表達，并增強了NF-κB p50和ANXA4的相互作用。這反過來又激活了NF-κB信號通路，促進細胞周期進展并抑制凋亡，從而促進卵巢透明細胞癌的惡性進展[23]。因此，p53對卵巢透明細胞癌的發(fā)展及預后有潛在的預測價值。

本研究的局限性如下：單中心回顧性研究，樣本量有限；腹腔鏡分期手術(shù)占比少，隨訪時間短;死亡和復發(fā)病例數(shù)少，無法進一步明確影響患者生存的獨立危險因素。以上均可能給本研究結(jié)果帶來一定誤差。故希望有大樣本的多中心的研究進一步提高我們對早期卵巢透明細胞癌的認知。

綜上所述，I期卵巢透明細胞癌進展相對緩慢，總體預后良好，手術(shù)途徑及p53對I期卵巢透明細胞癌的預后具有重要價值。對于腹腔鏡分期手術(shù)，由于安全性存在爭議，手術(shù)仍需謹慎。