李云龍 杜正華 張慧敏 解鳳妮 李紀(jì)鵬

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，最先由德國(guó)病理學(xué)家Oberndorfer于1907年發(fā)現(xiàn)并將其命名為類癌。2010年世界衛(wèi)生組織對(duì)其重新進(jìn)行命名和分類，用更加準(zhǔn)確的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤取代類癌[1]。胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NENs)發(fā)病率最高，約占總發(fā)病率的60%[2]。過(guò)去的40年間，美國(guó)該病發(fā)病率從1.09/10萬(wàn)遞增至6.98/10萬(wàn)，增加了約6倍[2]。日本國(guó)家癌癥登記處2016年數(shù)據(jù)顯示，GEP-NENs年發(fā)病率為3.54/10萬(wàn)[3]。本文分析GEP-NENs病人臨床特征、病理特點(diǎn)、診治方式及預(yù)后情況。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2009年1月～2016年12月，我院收治GEP-NENs病人131例，排除失訪及資料缺失，共108例病人納入研究，其中男性58例，女性50例，男女比1.16∶1，年齡17～78歲，平均年齡(50.90±12.94)歲，其中男性平均年齡(52.91±13.71)歲，女性平均年齡(48.56±11.68)歲。

二、方法

1.檢查與治療方法：術(shù)前影像學(xué)檢查陽(yáng)性率依次為內(nèi)鏡檢查、MRI、增強(qiáng)CT、PET/CT、B超。奧曲肽全身SPECT檢查僅1例。見(jiàn)表1。治療方法以根治性手術(shù)和微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)為主。接受手術(shù)治療病人占95.4%，其中內(nèi)鏡黏膜下腫瘤剝離術(shù)(ESD)21例(20.4%)，經(jīng)肛門直腸腫瘤切除術(shù)8例(7.8%)，海扶刀治療1例，CT引導(dǎo)下胰腺腫瘤氬氦刀冷凍消融術(shù)1例，72例(69.9%)行根治性手術(shù)(開腹59例、腹腔鏡13例)。未手術(shù)5例(2例遠(yuǎn)處多臟器轉(zhuǎn)移失去手術(shù)機(jī)會(huì)，3例病人及家屬拒絕手術(shù)治療)。

表1 影像學(xué)檢查(例，%)

2.隨訪：每3個(gè)月通過(guò)電話、門診或信件的形式進(jìn)行隨訪，記錄病人的生存狀態(tài)，腫瘤轉(zhuǎn)移情況。至少隨訪36個(gè)月，統(tǒng)計(jì)3年生存率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1.腫瘤直徑、發(fā)病部位、臨床癥狀及體征：腫瘤直徑最小0.2 cm位于直腸，最大13.2 cm位于胰腺，平均(1.90±1.94)cm。好發(fā)部位依次是胰腺、直腸、胃體。癥狀以上腹部或背部放射痛最為常見(jiàn)。有陽(yáng)性體征者僅占18.5%。見(jiàn)表2。

表2 108例病人發(fā)病情況(例，%)

2.病理及免疫組化結(jié)果：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)96例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)12例。病理分級(jí)、臨床分期由低到高患病人數(shù)依次遞減。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率20%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率8.3%(肝轉(zhuǎn)移5例、骨+腦轉(zhuǎn)移1例、脾臟轉(zhuǎn)移1例、胰腺轉(zhuǎn)移1例、膽總管轉(zhuǎn)移1例)。免疫組化陽(yáng)性率較高：CgA 80例(74.1%)、Syn 105例(97.2%)、AE1/AE3 93例(86.1%)、CD56 98例(90.7%)。而血清腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率極低。見(jiàn)表3。

表3 腫瘤病理特征(%)

3.隨訪及預(yù)后分析結(jié)果：隨訪36個(gè)月，其中14例病人死亡，分別為NET 8例，NEC 6例。5例出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中4例肝轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移者均為NEC。3年總體生存率為87.1%。單因素分析提示，病理類型、分級(jí)、臨床分期、非功能性腫瘤、腫瘤直徑、Ki-67指數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1、圖2、表4。

表4 單因素分析

圖1 腫瘤分級(jí)與病人預(yù)后

圖2 Ki-67指數(shù)與病人預(yù)后

多因素分析顯示，腫瘤直徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響GEP-NENs病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。

表5 預(yù)后Cox多因素回歸分析

討論

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，GEP-NENs發(fā)病率正成倍增長(zhǎng)[2-3]，很大程度上歸功于不斷提升的就診率和診斷水平。20年間，WHO對(duì)NENs進(jìn)行了多次命名和分類，漸漸取代了類癌這個(gè)沿用了近一個(gè)世紀(jì)卻不甚準(zhǔn)確的命名。其中WHO 2019分類法為最新版分類標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)NET：NET 1級(jí)，NET 2級(jí)；(2)NEC：大細(xì)胞NEC，小細(xì)胞NEC；(3)混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)；(4)部位特異性和功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤和血管活性腸肽瘤等。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：G1：核分裂數(shù)< 2/10HPF、Ki-67指數(shù)<3%；G2：核分裂數(shù)為(2～20)/10 HPF、Ki-67指數(shù)為3%～20%；G3：核分裂數(shù)>20/10HPF、Ki-67指數(shù)> 20%。本組病人NET/NEC為8∶1，其中G1、G2占88.9%，G3僅占11.1%。發(fā)病部位依次是胰腺(39.8%)、直腸(23.1%)、胃體(17.6%)，三器官發(fā)病率占總數(shù)80.5%，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本相符，但與歐美國(guó)家的常見(jiàn)發(fā)病部位存在差異[5-6]。我們認(rèn)為，此種差異可能與飲食習(xí)慣、種族差異以及地域差別關(guān)系密切。也不除外因樣本量不足導(dǎo)致結(jié)果尚不足以反應(yīng)我國(guó)真實(shí)情況，還需多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

根據(jù)臨床癥狀和激素分泌情況將GEP-NENs分為功能性和非功能性。本組病人中非功能性GEP-NENs占83.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合[5]。其中以腹部或背部放射痛、腹脹、腹瀉等非特異性癥狀為主。功能性GEP-NENs 18例，女性明顯多于男性，男女比例為1∶2，且均為G1、G2級(jí)，無(wú)G3級(jí)。究其原因，應(yīng)該與功能性GEP-NENs早期癥狀明顯，就診時(shí)間相對(duì)較早有關(guān)。其中1例為胃泌素瘤，臨床表現(xiàn)以腹脹、腹瀉為主，血清胃泌素950 pg/ml，其余17例為胰島素瘤，主要以間斷性昏迷，心慌出汗，面色蒼白的臨床癥狀就診，平均空腹血糖1.8 mmol/L，口服葡萄糖后癥狀消失，即出現(xiàn)典型Whipple三聯(lián)征。因此，Whipple三聯(lián)征對(duì)胰島素瘤的診斷具有重要指導(dǎo)意義。由于人們健康意識(shí)增強(qiáng)，常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)患病的比例顯著增加，本組中16.7%的病人在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，高于此前國(guó)內(nèi)報(bào)道。然而缺乏特異性臨床癥狀和體征，如何早期發(fā)現(xiàn)腫瘤是臨床醫(yī)生首要面臨的問(wèn)題。

本研究發(fā)現(xiàn)，GEP-NENs行內(nèi)鏡下活組織檢查陽(yáng)性率最高，且內(nèi)鏡診斷增加了偶然發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀小病灶的可能[7]。B超檢查陽(yáng)性率最低(約為60.6%)，CT使用頻率最高，其診斷陽(yáng)性率為78.4%。功能性GEP-NENs病人中CT、MRI和B超的診斷陽(yáng)性率分別為100%、88.9%和50%?；诒狙芯康臄?shù)據(jù)我們發(fā)現(xiàn)，臨床懷疑非功能性GEP-NENs時(shí)，MRI是可優(yōu)先考慮的無(wú)創(chuàng)檢查，對(duì)于那些有臨床癥狀的功能性GEP-NENs，CT陽(yáng)性率高，不失為優(yōu)先考慮的無(wú)創(chuàng)檢查。NCCN指南推薦，當(dāng)CT和MRI未發(fā)現(xiàn)病灶時(shí)，生長(zhǎng)抑素受體顯像(SRS)是首選的檢查方法[8]。本組僅1例行SRS，其原因可能是該項(xiàng)檢查還未在一線醫(yī)生中廣泛普及有關(guān)。

本組病人腫瘤標(biāo)志物CEA、AFP、CA19-9和CA125陽(yáng)性率分別為2.1%、0、8.9%和3.9%?；诒狙芯康臄?shù)據(jù)我們認(rèn)為，傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物對(duì)GEP-NENs診斷及預(yù)后幾乎沒(méi)有指導(dǎo)意義。而免疫組化中CgA、Syn、AE1/AE3、CD56對(duì)診斷GEP-NENs有重要的意義，文獻(xiàn)報(bào)道CgA常用于檢測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)和評(píng)價(jià)預(yù)后[9]。本組病人中陽(yáng)性率Syn(97.1%)、CD56(91.4%)、AE1/AE3(86.7%)均高于CgA(74.3%)。通過(guò)Fisher計(jì)算顯示，Syn與CgA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)數(shù)據(jù)分析我們發(fā)現(xiàn)，CgA對(duì)胰腺、胃和直腸NENs診斷陽(yáng)性率分別為88.4%、100%和28.6%，特別是對(duì)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷陽(yáng)性率僅為28.6%，可能是直腸神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌囊泡內(nèi)缺乏嗜鉻顆粒，從而導(dǎo)致CgA表達(dá)相對(duì)較低或不表達(dá)。CgA并不適合直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷，監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和評(píng)價(jià)預(yù)后。

根治性手術(shù)是治療GEP-NENs的有效方法，可提高病人生存期，已得到大量文獻(xiàn)支持[10]。本組病人手術(shù)率為95.4%，其中72例行根治性手術(shù)(開腹59例、腹腔鏡13例)。本組中21例行ESD，多見(jiàn)于直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病人，腫瘤直徑平均0.76 cm。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)手術(shù)比較，生存率沒(méi)有明顯差異，但術(shù)后恢復(fù)時(shí)間明顯縮短。因此，對(duì)于直徑<1 cm且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人ESD可行、有效。即使病人因各種原因無(wú)法行根治性手術(shù)，建議最大程度減瘤手術(shù)以減少原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶，不僅可緩解因腫瘤引起的壓迫、梗阻等癥狀，還可提高病人生活質(zhì)量。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)緩慢，病人預(yù)后相對(duì)較好。

GEP-NENs相對(duì)于消化道腺癌預(yù)后較好。本組病人3年生存率高達(dá)87.1%，高于一項(xiàng)多中心回顧性調(diào)查結(jié)果[11]。女性病人預(yù)后優(yōu)于男性(90% vs.84.5%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者3年生存率為94%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為71.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者3年生存率為91.9%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為33.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與否是影響病人預(yù)后的重要因素，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)轉(zhuǎn)移者的8倍。腫瘤直徑<2 cm的病人3年生存率95.9%，腫瘤直徑>2 cm生存率下降至67.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非功能性腫瘤病人3年生存率為84.4%，低于功能性腫瘤100%的生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病理分型為NET病人3年生存率91.7%，NEC病人為50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病理分級(jí)G3、G2、G1的病人3年生存率分別為50%、84.6%和96.5%，分級(jí)越高預(yù)后越差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床分期顯示Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期3年生存率分別為98.4%、85%、76.5%和33.3%，分期越高預(yù)后越差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ki-67指數(shù)按5%和20%作為臨界值，Ki-67≤5%時(shí)3年生存率93.5%，當(dāng)5%20%時(shí)3年生存率為50%。Ki-67指數(shù)對(duì)病人預(yù)后的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.04)，增殖指數(shù)越高預(yù)后越差。單因素分析顯示，病理類型為NEC、G3級(jí)、Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、非功能性腫瘤、腫瘤直徑>2 cm、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及Ki-67>20%往往提示病人預(yù)后較差。本研究對(duì)可能影響GEP-NENs病人預(yù)后的性別、年齡、腫瘤大小、病理分類、臨床分期因、Ki-67指數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的因素進(jìn)行了多因素Cox分析，結(jié)果顯示腫瘤直徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響GEP-NENs病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，GEP-NENs可發(fā)生于消化系統(tǒng)任何部位，其中腫瘤直徑和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可縮短病人的生存時(shí)間。應(yīng)提高對(duì)本病臨床特征、病理特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。