張豐鐸 陳曉東 吳澤玉

大部分垂體瘤病人經(jīng)鼻蝶手術(shù)后預后較好，但仍有部分病人術(shù)后殘瘤再生長或復發(fā)[1]。垂體瘤一旦復發(fā)，會影響遠期預后[2]。低氧誘導因子(hHypoxia-inducible factor ,HIF)-1α是主要的氧調(diào)節(jié)亞基及功能亞基，腦腫瘤組織中HIF-1α呈陽性表達。據(jù)報道，HIF-1α可促進腫瘤血管生成，參與腫瘤能量代謝及激素代謝，起到促進腫瘤增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移等作用[3]。白細胞介素(interleukin,IL)-6在免疫反應、炎癥反應、細胞增殖等過程中均發(fā)揮作用，可通過介導炎癥反應，參與腫瘤發(fā)生及發(fā)展，與腫瘤病人不良預后有關(guān)[4]。本研究觀察血清HIF-1α、IL-6對預測垂體瘤手術(shù)病人復發(fā)的價值。

對象與方法

一、對象

2015年1月～2017年12月本院收治老年垂體瘤經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療病人95例，男性56例，女性39例；年齡60～75歲，平均年齡(66.87±2.12)歲。納入標準：(1)符合《內(nèi)科學》中相關(guān)診斷標準[5]，且經(jīng)頭顱磁共振、頭顱CT、實驗室檢查等確診；(2)為功能性垂體瘤；(3)年齡≥60歲；(4)在本院接受經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療，且術(shù)后獲得隨訪。排除標準：復發(fā)再次手術(shù)；合并腦膜瘤、肺癌、胃癌等其他良惡性腫瘤；入院前接受過藥物治療、放射治療等其他手段治療的病人；合并肝衰竭、腎衰竭等重要臟器疾??；合并其他內(nèi)分泌疾??；合并胰腺炎、肺炎等可能對IL-6水平產(chǎn)生影響的疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準，病人和家屬簽署知情同意書。

二、方法

1.術(shù)后復發(fā)評估：復發(fā)的定義[6]：根據(jù)術(shù)后第1次磁共振檢查結(jié)果進行判斷，隨訪復查CT或磁共振發(fā)現(xiàn)新發(fā)腫瘤，或術(shù)后連續(xù)性磁共振檢查與術(shù)后首次檢查比較，發(fā)現(xiàn)未完全切除腫瘤重新生長；術(shù)后病人激素水平恢復或接近正常后再次升高，并出現(xiàn)內(nèi)分泌癥狀，符合上述定義者納為復發(fā)組，反之為未復發(fā)組。

2.檢測指標：入院時采集病人清晨空腹外周肘靜脈血5 ml，以3 000r/min速率離心10分鐘。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HIF-1α、IL-6水平。所有操作均嚴格遵照試劑盒說明書進行。

3.資料采集：內(nèi)容包括性別、年齡、腫瘤直徑、病程、疾病類型、入院時KPS(70～80分/>80分)、合并基礎疾病、腫瘤侵襲性(Knosp分級為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級)等[7]。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié)果

1.復發(fā)情況：隨訪3年，95例病人，復發(fā)18例，復發(fā)率為18.95%(18/95)。無病死病例。

2.兩組病人基線資料比較見表1。復發(fā)組病人腫瘤侵襲性占比高于未復發(fā)組，入院時血清HIF-1α、IL-6水平高于未復發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組病人其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組病人基線資料比較

3.血清HIF-1α、IL-6預測復發(fā)風險價值見表2。結(jié)果表明，垂體瘤手術(shù)治療病人復發(fā)作為狀態(tài)變量(1=復發(fā)，0=未復發(fā))，并將血清HIF-1α、IL-6水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線圖(圖1)。結(jié)果顯示，入院時血清HIF-1α、IL-6單獨及聯(lián)合預測老年垂體瘤經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療病人復發(fā)風險的AUC分別為0.830、0.816、0.935，均有一定預測價值。

圖1 血清HIF-1α、IL-6預測垂體瘤手術(shù)復發(fā)風險價值的ROC曲線圖

表2 血清HIF-1α、IL-6預測老年垂體瘤經(jīng)鼻蝶手術(shù)病人復發(fā)風險價值分析結(jié)果

討論

經(jīng)鼻蝶手術(shù)是治療老年垂體瘤病人首選方案，但仍有部分病人腫瘤表現(xiàn)為惡性生物學行為，難以全切，增加術(shù)后復發(fā)風險[8]。張明等[9]研究報道稱，經(jīng)鼻蝶手術(shù)治療的垂體瘤病人術(shù)后復發(fā)率為16.07%，提示垂體瘤病人經(jīng)鼻蝶手術(shù)后有較高復發(fā)風險。

侵襲性垂體瘤呈多方向生長趨勢，腫瘤可能會侵犯鄰近血管、鞍隔等周圍組織結(jié)構(gòu)，給全切腫瘤增加一定難度，繼而增加術(shù)后復發(fā)風險[10]。除腫瘤侵襲性外，其他主要的血清學標志物也可能參與術(shù)后復發(fā)進程。HIF-1α可通過能量代謝、血管新生、糖類攝取等過程調(diào)節(jié)細胞功能，促進腫瘤細胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移[11]。韓雅琳等[12]研究表明，血清HIF-1α過表達可能預示腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生高風險。IL-6主要通過與其受體結(jié)合，活化細胞內(nèi)一系列信號蛋白分子實現(xiàn)表達，具有多種生物學功能。IL-6參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移等過程，過表達的IL-6可促進腫瘤新生血管生成，導致垂體瘤侵襲性生長，增加術(shù)后復發(fā)風險[13]。

本研究結(jié)果顯示，復發(fā)組入院時血清HIF-1α、IL-6水平高于未復發(fā)組，初步說明血清HIF-1α、IL-6水平可能與垂體瘤術(shù)后復發(fā)有關(guān)。垂體瘤可能受低氧環(huán)境影響，誘導HIF-1α表達，推動腫瘤內(nèi)血管的生成與生長，提高血管內(nèi)皮生長因子表達，進而增加血管通透性，促進垂體瘤向周圍侵襲，導致術(shù)后復發(fā)[14]。IL-6異常表達可通過與其受體結(jié)合，激活腫瘤細胞的JAK/STAT信號通路及Ras/Erk通路，使腫瘤細胞分泌過量血管內(nèi)皮生長因子，增加腫瘤侵襲性[15]。侵襲性垂體瘤生長方向復雜，可能會對鄰近血管、鞍底等周圍組織結(jié)構(gòu)侵犯，增加手術(shù)切除難度，增加術(shù)后復發(fā)風險[16]。本研究結(jié)果表明，入院時血清HIF-1α、IL-6單獨及聯(lián)合預測經(jīng)鼻蝶手術(shù)后復發(fā)風險的AUC均>0.80，說明血清HIF-1α、IL-6表達對預測術(shù)后復發(fā)風險有較高的應用價值。本研究未將不同垂體瘤進行進一步分層，未觀察泌乳素腺瘤、生長激素腺瘤病人血清HIF-1α、IL-6表達與復發(fā)的關(guān)系。此內(nèi)容需進一步證實。