劉興利 王玲 王世平 彭艷 梁正榮 普福順 楊俊濤 周軍 和正英 吳麗芝 呂梁 程曉光

骨質疏松癥和肌少癥是一種年齡相關性疾病，嚴重危害中老年人群健康及功能，表現(xiàn)為隨著年齡的增長伴隨著骨量、肌量和肌肉力量的進行性減低，導致臨床不良事件增加，如骨折、跌倒、再住院和死亡等。發(fā)生骨折特別是股骨近端骨折后，致殘率及病死率較高 ( 20% 死于并發(fā)癥，30% 永久致殘，40% 無法獨立行走，60% 日常生活中至少喪失一項獨立活動的能力 )。老年人群骨質疏松癥與肌少癥關系密切，骨質疏松骨折的發(fā)生多與跌倒相關，而抗跌倒的能力與肌肉功能密切相關。肌少癥患者發(fā)生骨質疏松和骨折的概率比單獨骨質疏松患者要高。中國作為人口老齡化最快的國家之一，骨質疏松癥發(fā)病率也比 30年前增加了 3 倍，骨質疏松癥和肌少癥將是中國未來要面臨的重大問題。骨質疏松癥、肌少癥患病率在不同地域、不同人群中差異明顯。高海拔地區(qū)的缺氧環(huán)境可能會影響骨代謝，對骨形成有不利影響，進而導致骨質疏松、骨折等患病率增加。目前雖有部分關于日照、海拔對骨量、骨密度影響的相關研究，但上述因素對骨質疏松癥、肌少癥患病率篩查的進一步研究依舊相對匱乏，云南作為一個多海拔地區(qū)的省份，在該研究領域具有先天地域優(yōu)勢，可進行不同海拔區(qū)域骨質疏松癥、肌少癥篩查的多中心研究，為探討日照、海拔、缺氧等因素對骨質疏松癥、肌少癥的影響奠定基礎，目前尚無針對云南地區(qū)中老年人群骨質疏松癥、肌少癥患病率的大樣本研究。

雙能 X 線吸收儀 ( Dual-energy X-ray absorptiometry，DXA ) 可以定量測量骨量、肌量及體脂含量，目前被廣泛應用于骨質疏松癥及肌少癥的診斷評估中。但 DXA 測定的是單位面積骨礦含量，骨骼大小、體型、腰椎退行性病變和腹主動脈鈣化均會影響測定結果，導致骨密度假性增高。此外，越來越多研究發(fā)現(xiàn)由于脂肪浸潤的影響，肌肉質量與肌少癥肌肉功能的相關性較低并建議將肌肉力量作為肌少癥診斷標準的關鍵指標，這意味著在肌少癥的診斷評估中以肌肉質量評估為主的 DXA 檢查具有很大的局限性。

QCT ( quantitative computed tomography ) 是在臨床 CT 掃描數(shù)據(jù)的基礎上，經(jīng)過 QCT 體模校準和專業(yè)軟件分析測量骨密度，是目前我國 DXA 數(shù)量少，不能滿足臨床需求情況下的有益補充。利用臨床 CT圖像，采用 QCT 技術在不增加輻射劑量的情況下測量骨密度、進行骨質疏松癥篩查可行性更高，且QCT 是真正的體積骨密度，不受體重、血管鈣化和脊柱退變的影響，是更精準的骨密度測量方法。其次，QCT 是斷層成像，可對肌肉進行局部分割測定，結合閾值分割等技術，可以更為準確的獲得肌肉的密度、面積、肌間脂肪面積、肌間脂肪分割后的肌肉密度等，被認為是具有巨大潛力的肌少癥新型診斷指標。目前，國內外相繼提出了骨質疏松癥 QCT 診斷標準，但肌少癥的 QCT 診斷標準尚未形成。

綜上所述，為建立云南省不同海拔區(qū)域的骨密度和肌肉量正常參考值數(shù)據(jù)庫，北京積水潭醫(yī)院和云南省第一人民醫(yī)院作為牽頭單位，聯(lián)合多家云南省內合作中心擬建立骨質疏松癥、肌少癥多中心隊列，通過對云南省不同海拔梯度的 9 個地區(qū) 50 周歲以上的常住居民進行骨、肌含量 ( QCT + DXA )、肌肉力量及軀體功能評估獲取骨質疏松癥和肌少癥患病率情況，進一步探討云南地區(qū)海拔、日照對骨質疏松癥、肌少癥患病率的影響，以及與骨折發(fā)生率、跌倒風險間的相關性。

本隊列人群研究已獲云南省第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會科研倫理批準，倫理批件編號為：KHLL2021-KY056。該研究根據(jù)云南海拔分布特點及經(jīng)濟發(fā)展水平和地理區(qū)域特點，共納入 9 家研究中心，分別為：云南省第一人民醫(yī)院、安寧市第一人民醫(yī)院，昭通市第一人民醫(yī)院、曲靖市第二人民醫(yī)院、云南省滇南中心醫(yī)院、大理白族自治州人民醫(yī)院、西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院、迪慶藏族自治州人民醫(yī)院、河口縣人民醫(yī)院。北京積水潭醫(yī)院和云南省第一人民醫(yī)院，負責隊列研究的方案設計。云南省第一人民醫(yī)院，負責病例規(guī)范性采集的技術培訓，數(shù)據(jù)質量的把控、分析和整理。

本研究擬開展時間為：2021年 7 月至 2025年7 月，其中第 1年為基線數(shù)據(jù)采集時間，基線檢查時間后進行每年 1 次，連續(xù) 3年進行隨訪復查，隨訪復查內容與基線檢查相同。研究設計技術路線見圖 1。

圖1 云南省骨質疏松癥、肌少癥隊列研究設計圖Fig.1 Design of the cohort study on osteoporosis and sarcopenia in middle-aged and elderly people of Yunnan province

1. 本研究的目標：( 1 ) 建立云南省不同海拔地區(qū)的骨質疏松癥、肌少癥患病率數(shù)據(jù)庫，為未來針對本地區(qū)人群的健康狀態(tài)普查、疾病的預防提供參考數(shù)據(jù)；( 2 ) 通過各分中心不同海拔地區(qū)的數(shù)據(jù)對照，探討海拔、日照、缺氧環(huán)境對骨形成、骨代謝、肌肉質量 / 力量、軀體功能等指標的影響。為高原地區(qū)骨質疏松癥、肌少癥的個體化防治提供依據(jù)和指導；( 3 ) 建立高原地區(qū)人群多中心、大樣本QCT 影像學數(shù)據(jù)庫，為未來國際、國內基于 QCT 的骨質疏松癥、肌少癥診斷標準制訂提供數(shù)據(jù)參考。

2. 納入標準與排除標準：

( 1 ) 納入標準：①年齡 ＞ 50 歲的常住漢族居民；② 在當?shù)鼐幼r間 ＞ 6 個月者；③ 能自主活動者；④ 自愿參加該研究并簽署知情同意書者；⑤ 無骨質疏松性骨折病史者；⑥ 腰椎、髖關節(jié)無畸形病史者；⑦ 無腫瘤等疾病史者；⑧ 同期沒有參加類似觀察性研究者。

( 2 ) 排除標準：① ＜ 50 周歲者；② 患有嚴重或威脅生命的疾病者；③ 同期參加了其它類似研究者；④ 未簽署知情同意書者；⑤ 伴其它部位骨折者或高能量、暴力骨折者；⑥ 骨折呈嚴重粉碎性者；⑦ 患原發(fā)性骨質疏松原因以外的病理性骨折者；⑧伴有骨關節(jié)疾病者；⑨ 有骨質疏松性骨折史者；⑩體內含有金屬植入物者。

1. 受試者樣本量估算：本研究擬招募 4000 例左右受試者，由于缺乏云南地區(qū)骨質疏松癥和肌少癥的 QCT 研究數(shù)據(jù)，結合中國目前已有的 QCT 及DXA 研究數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計學方法對該研究的有效樣本量進行估算，以保證該研究納入的樣本量足以保證研究結果的準確性。

2. 項目參與單位所在地的海拔條件：( 1 ) 滇中：云南省第一人民醫(yī)院 ( 海拔 2000 m )、安寧市第一人民醫(yī)院 ( 海拔 1800 m )；( 2 ) 滇東 / 東北：昭通市第一人民醫(yī)院、曲靖市第二人民醫(yī)院 ( 平均海拔 1500～2000 m )；( 3 ) 滇南：云南滇南中心醫(yī)院 ( 海拔 1000～1500 m )、河口縣人民醫(yī)院 ( 海拔 ＜500 m )；( 4 ) 滇西 / 西北 / 西南：大理白族自治州人民醫(yī)院 ( 海拔 2000 m )、迪慶藏族自治州人民醫(yī)院( 海拔 ＞ 3000 m )、西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院( 海拔 ＜ 1000 m )，主要負責不同海拔區(qū)域的病例采集和隨訪。

3. 研究方法：所有納入對象基線及后續(xù)的隨訪分別進行如下評估：( 1 ) 基本信息問卷采集表 ( 包括：年齡、身高、體重、絕經(jīng)情況、現(xiàn)病史、手術史、藥物史、飲酒史等 )；( 2 ) 肌肉力量評估：優(yōu)勢側上肢握力評估；( 3 ) 軀體功能評估：SARC-F 問卷評估、簡易體能測量 SPPB 評分表 ( 4 m 步態(tài)速度測試、5 次起坐試驗、平衡測試 )；( 4 ) 骨量及肌量評估：腹部 QCT 掃描；DXA 全身體脂含量分析掃描。

4. 檢查方法及數(shù)據(jù)采集分析：

( 1 ) 基本信息采集：對全部受試者進行問卷調查。在項目實施前對所有調查員進行統(tǒng)一培訓，考核合格后上崗。問卷調查內容具體如下：① 基本信息：姓名、性別 ( 女性月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡 )、年齡、民族、地區(qū) ( 城市 / 農村 )、長期居住地等；② 社會經(jīng)濟狀態(tài)：婚姻狀況、教育水平、工作情況、職業(yè)性質 ( 體力勞動 / 非體力勞動 ) 等；③ 生活方式：吸煙、飲酒、運動及膳食習慣等；④ 家族史：父母及兄弟姐妹的腦卒中、冠心病、高血壓、糖尿病和骨折史等；⑤ 既往病史：心腦血管疾病、高血壓、糖尿病、血脂異常、類風濕關節(jié)炎以及既往骨折史 ( 包括髖，脊柱，前臂，肱骨近端等主要部位骨折相關風險因素 ) 等；⑥ 藥物治療史：降壓、調脂或控制血糖藥物以及皮質激素、治療骨質疏松藥、激素替代、雙磷酸鹽、降鈣素、有無補鈣及劑量、有無補充維生素 D 及劑量或其它藥物等。

( 2 ) 肌肉力量：采用 Jamar 握力器，測量優(yōu)勢手握力，每人測量 2 次，取握力最大值。

( 3 ) 軀體功能評價：SARC-F 問卷評估；簡易機體功能評估總分 SPPB，測量平衡測試分 ( 并排站立，雙腳半前后站立，雙腳前后站立 )、4 m 步態(tài)速度測試分、椅子站立測試分 ( 表 1 )。

表1 SARC-F 問卷評估Tab.1 SARC-F evaluation

( 4 ) QCT 掃描：腹部 CT 掃描時加墊 Mind ways公司 QCT 體膜，掃描參數(shù)為 120 kVp，F(xiàn)ov 460 mm，層厚 5 mm 掃描后進行 1 mm 標準重建。

( 5 ) 骨量及肌肉含量數(shù)據(jù)分析評估：通過 Mind ways 公司的 QCT 骨密度測量分析軟件 QCT Pro 及Osiris X 對腰椎骨密度、左髖關節(jié)骨密度、L椎體水平椎旁肌、軀干肌密度、面積、腹部脂肪面積進行測量。并通過脂肪閾值分割進行去脂肌肉密度及面積的測量。同時進行 DXA 全身體脂含量掃描，獲得全身成分分析數(shù)據(jù) ( 如：四肢 / 軀干脂肪含量、肌肉質量、骨礦鹽含量 ) ( 圖 2 )。

圖2 QCT 和 DXA 骨、肌含量評估 a～c：為 QCT后處理軟件通過對 L1～2 椎體測量后獲得平均骨密度BMD；d～g：為 Osiris X 軟件通過閾值分割對肌肉密度、去脂肌肉密度、肌肉面積等指標測量；h：為全身 DXA 檢查Fig.2 Bone and muscle assessment by QCT and DXA a - c: The average bone mineral density ( BMD ) by measuring the L1-2 vertebrae after QCT; d - g: Measurement of muscle density, fat-free muscle density, muscle area and other indicators by Osiris X software through threshold segmentation; h: Whole-body DXA examination

根據(jù) 2020年骨質疏松的影像學與骨密度診斷專家共識骨質疏松癥診斷標準如下：QCT 測量的L椎體平均骨密度 ＞ 120 mg / cm為正常；80～120 mg / cm為骨量減少；＜ 80 mg / cm為骨質疏松。參照 2019 亞洲肌少癥診斷及治療共識肌少癥的診斷標準如下：四肢骨骼肌含量減少 + 肌肉力量下降和 ( 或 ) 軀體功能下降：四肢骨骼肌含量 DXA( 男 ＜ 7.0 kg / m，女 ＜ 5.4 kg / m)；肌肉力量下降 ( 握力男 ＜ 28 kg，女 ＜ 18 kg )；軀體功能 ( 4 m 步行速度 ＜1.0 m / s 或 5 次起坐時間 ≥ 12 s 或 SPPB ≤ 9 分 )。

患者腹部 CT 的掃描結果及骨質疏松癥、肌少癥的評估結果將會一并提供給參與者。

本前瞻性隊列研究是首項針對云南省不同海拔地區(qū)骨質疏松及肌少癥患病率篩查的大樣本、多中心研究，有助于建立云南省骨質疏松、肌少癥患病率數(shù)據(jù)庫，為高海拔地區(qū)該類疾病的防治提供參考。

此外，該研究多中心、大樣本 QCT 影像學數(shù)據(jù)庫，有望為未來國際國內基于 QCT 的骨質疏松、肌少癥診斷標準提供數(shù)據(jù)參考。

本研究作為前瞻性隊列研究，共建立 9 個研究中心，各中心不同品牌的 CT 或 DXA 設備，導致結果之間可能存在一定的誤差，QCT 的校準和質控環(huán)節(jié)可將這種誤差盡可能降到最低。其次，由于納入的患者多為中老年人群 ( 包括高齡人群 )，在 3年的隨訪過程中如何盡可能的減少病例脫失，保證一定的隨訪率是須重點考慮的問題。