鐘志娟 王 靈 馮小偉 李春燕（海南省人民醫(yī)院，海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院兒科，?？?570311）

隨著城市化進(jìn)程不斷推進(jìn)，兒童過(guò)敏性哮喘及鼻炎等呼吸道過(guò)敏性疾病發(fā)病率呈逐漸遞增趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者正?；顒?dòng)和生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)研究顯示，2010年3～14歲兒童過(guò)敏性哮喘發(fā)病率為3.02%［1］，2011 年6～13 歲兒童變應(yīng)性鼻炎平均發(fā)病率為9.8%［2］。過(guò)敏性哮喘和鼻炎是由血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的Ⅰ型變應(yīng)性疾病。奧瑪珠單抗是人源克隆抗IgE 抗體，是變態(tài)反應(yīng)領(lǐng)域的第一個(gè)靶向藥物，抗IgE 的特異性抗體可結(jié)合并中和血液循環(huán)中的IgE 抗體，并下調(diào)炎癥細(xì)胞表面IgE 受體表達(dá)，主要用于治療中-重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘［3］。雖然國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)奧馬珠單抗用于臨床，但國(guó)內(nèi)關(guān)于其對(duì)難治性過(guò)敏性哮喘伴鼻炎的研究報(bào)道較少。本研究回顧性分析84例難治性哮喘伴鼻炎患兒臨床資料，觀察奧馬珠單抗的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對(duì)象 收集海南省人民醫(yī)院2019年6月至2020 年6 月診治的過(guò)敏性哮喘伴鼻炎患兒臨床資料，對(duì)其進(jìn)行回顧性分析。入組的84例患兒根據(jù)其意愿分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組42例。試驗(yàn)組中男27 例，女15 例，年齡（10.30±2.24）歲；對(duì)照組中男22 例，女20 例，年齡（10.60±1.86）歲，2 組患兒性別（χ2=1.22，P＞0.05）和年齡（t=0.84，P＞0.05）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

入組標(biāo)準(zhǔn)：參照中國(guó)過(guò)敏性哮喘診治指南（第1版，2019年）［4］以及變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）［5］，并符合以下條件：①臨床診斷為難治性中重度哮喘［6］：入組前接受中劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）/長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑（long acting beta-agonists，LABA）治療3 個(gè)月以上仍不能完全控制癥狀；②血清總免疫球蛋白E（total immunoglobulin，tIgE）水平為30～1 500 U/ml；③血清過(guò)敏原檢查至少一種過(guò)敏原為陽(yáng)性；④愿意接受隨訪，患者檔案記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)奧馬珠單抗活性成分或其他任何輔料有過(guò)敏反應(yīng)的患兒；②患兒處于哮喘急性加重治療期；③肝、腎、心等功能嚴(yán)重不全者。所有患兒及家屬知情同意。

1.1.2 試劑與儀器 血液學(xué)檢測(cè)儀器和試劑盒（歐蒙醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)有限公司）；邁瑞5800全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及試劑（深圳邁瑞公司）；呼氣峰流速儀（上海丸博科技有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對(duì)照組：中高劑量布地奈德氣霧劑（阿斯利康制藥，批號(hào)：YBH06092003）+沙美特羅替卡松粉吸入劑（葛蘭素史克，批號(hào)：JX20010143）+孟魯司特鈉片（默沙東，批號(hào)：J20130047）及丙酸氟替卡松鼻噴霧劑（葛蘭素史克，批號(hào)：JX20100068）+地氯雷他定片（葛蘭素史克，批號(hào)：JX20150318）。治療過(guò)程中，抗過(guò)敏藥物根據(jù)患者癥狀進(jìn)行階梯降級(jí)升級(jí)調(diào)整。試驗(yàn)組：在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上給予奧馬珠單抗（諾華制藥，批號(hào)：JS20140060）。根據(jù)患者治療前測(cè)定的血清tIgE（U/ml）和體質(zhì)量（kg），按照說(shuō)明書劑量表確定奧馬珠單抗合適的給藥劑量和給藥頻率，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.2.2 療效評(píng)估

1.2.2.1 血液學(xué)檢測(cè)：采用印跡法測(cè)定患兒治療前后血清tIgE水平。采用邁瑞5800全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀統(tǒng)計(jì)血液中嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophilic，EOS）計(jì)數(shù)。

1.2.2.2 呼氣峰值流速（peak expiratory flow，PEF）檢測(cè) 采用呼氣峰流速儀檢測(cè)PEF 占正常預(yù)計(jì)值的百分比。

1.2.2.3 哮喘日間癥狀評(píng)分（daytime asthma symptom scores，DASS）5 分：癥狀嚴(yán)重，患者無(wú)法工作及正常生活；4 分：1 d 中較多時(shí)間癥狀較重，對(duì)工作和生活有影響；3 分：1 d 中較多時(shí)間有輕微癥狀，但對(duì)生活和工作影響不大；2 分：2 次或2 次以上癥狀持續(xù)時(shí)間較短；1分：少許癥狀，持續(xù)時(shí)間非常短；0分：無(wú)癥狀［7］。

1.2.2.4 哮喘夜間癥狀評(píng)分（nighttime asthma symptom scores，NASS）4 分：晚上不能入睡；3 分：醒來(lái)多次；2 分：醒來(lái)2 次，包括早醒；1 分：醒來(lái)1 次或早醒；0分：無(wú)癥狀［7］。

1.2.2.5 鼻炎癥狀總評(píng)分（total nasal symptoms score，TNSS）噴嚏：1 次連續(xù)噴嚏個(gè)數(shù)≥11 個(gè)為3 分；6～10個(gè)為2分；3～5個(gè)為1分；＜3個(gè)為0分。鼻塞：幾乎全天用口呼吸為3 分；間歇或交互性鼻塞為2 分；有意識(shí)吸氣時(shí)為1 分；無(wú)癥狀為0 分。流涕：每日擤鼻次數(shù)≥10 個(gè)為3 分；5～9 個(gè)為2 分；≤4 個(gè)為1 分；無(wú)癥狀為0 分。鼻癢：蟻行感，難以忍受為3 分；蟻行感，但可忍受為2 分；間斷鼻癢為1 分；無(wú)癥狀為0分。4個(gè)鼻部癥狀評(píng)分之和為TNSS［7］。

1.2.2.6 哮喘藥物積分（total asthma medication score，TAMS）及鼻炎藥物積分（total rhinitis medica?tion score，TRMS）局部用糖皮質(zhì)激素（鼻用或吸入）為2 分；支氣管擴(kuò)張藥為1 分；白三烯拮抗劑為1分；口服、鼻用抗組胺藥為1分，累計(jì)總分即為藥物評(píng)分［7］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)［25 分位數(shù)；75 分位數(shù)］（M［Q1；Q2］）描述，組內(nèi)比較均采用Firedman 非參數(shù)檢驗(yàn)，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患兒治療前后tIgE 水平和EOS 計(jì)數(shù) 與治療前相比，2 組患兒治療后tIgE 水平和EOS 計(jì)數(shù)均顯著降低（P＜0.05）。治療前試驗(yàn)組患兒tIgE 水平顯著高于對(duì)照組，而治療后明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；2 組患兒治療前EOS 計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療6 個(gè)月后試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

表1 2組治療前后tIgE水平和EOS計(jì)數(shù)比較（M［Q1；Q2］，n=42）Tab.1 Comparison of tIgE level and EOS count before and after treatment between two groups（M［Q1；Q2］，n=42）

2.2 2 組患兒治療前后肺功能水平比較 與治療前相比，治療后試驗(yàn)組患兒PEF%顯著改善（P＜0.05），而對(duì)照組患兒PEF%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前2 組患兒PEF%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

表2 2組治療前后肺功能水平（PEF%）比較（M［Q1；Q2］，n=42）Tab.2 Comparison of lung function levels（PEF%）before and after treatment between two groups（M［Q1；Q2］，n=42）

2.3 2 組患兒治療前后癥狀評(píng)分比較 與治療前相比，2 組患兒治療后DASS、NASS 和TNSS 均明顯降低（P＜0.05）。2組患兒治療前DASS和TNSS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組NASS 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后試驗(yàn)組DASS、NASS 和TNSS均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表3）。

表3 2組治療前后哮喘和鼻炎癥狀評(píng)分比較（M［Q1；Q2］，n=42，分）Tab.3 Comparison of asthma and rhinitis symptoms scores before and after treatment between two groups（M［Q1；Q2］，n=42，score）

2.4 2 組患兒治療前后藥物積分比較 對(duì)照組治療前后TAMS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后試驗(yàn)組TAMS、TRMS 以及對(duì)照組TRMS 均顯著降低（P＜0.05）。2 組患兒治療前TRMS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組TAMS 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后試驗(yàn)組TAMS 和TRMS 均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表4）。

表4 2組治療前后藥物積分比較（M［Q1；Q2］，n=42，分）Tab.4 Comparison of drug scores before and after treatment between two groups（M［Q1；Q2］，n=42，score）

3 討論

IgE 在過(guò)敏性哮喘及鼻炎等IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)中具有重要意義，當(dāng)特應(yīng)性個(gè)體暴露于變應(yīng)原時(shí)，活化B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞分泌IgE［8］。IgE 主要與高親和力受體（FcεRⅠ）結(jié)合，介導(dǎo)過(guò)敏性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。變應(yīng)原-IgE復(fù)合物與效應(yīng)細(xì)胞如嗜堿粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞FcεRⅠ結(jié)合，釋放炎癥遞質(zhì)，導(dǎo)致氣道分泌黏液及氣道平滑肌收縮等（速發(fā)相反應(yīng)），IgE還可與樹突狀細(xì)胞FcεRⅠ結(jié)合，導(dǎo)致患者再次出現(xiàn)喘息等癥狀（遲發(fā)相反應(yīng)）［9］。奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可結(jié)合至IgE的Fc部分，產(chǎn)生可溶性免疫復(fù)合物，從而阻止IgE 抗體附著到FcεRⅠ以及在細(xì)胞表面發(fā)生交聯(lián)［10］。奧馬珠單抗可迅速降低血清中游離的IgE 水平，以及在嗜堿性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞中FcεRⅠ的表達(dá)［11］。奧馬珠單抗直接與IgE 上被2 個(gè)IgE 受體識(shí)別的區(qū)域結(jié)合，有效地阻斷IgE 結(jié)合至這些受體，但不識(shí)別結(jié)合了IgE的受體，故無(wú)致敏性［12］。

國(guó)外通過(guò)對(duì)中度至重度過(guò)敏性哮喘患者進(jìn)行奧馬珠單抗治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，最終明確了奧馬珠單抗的療效和安全性［13-15］。所有Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，奧馬珠單抗能夠降低哮喘發(fā)作和提高糖皮質(zhì)激素的生物利用度［13-15］。接受奧馬珠單抗治療后，患者吸入性糖皮質(zhì)激素劑量、哮喘癥狀、藥物使用顯著降低，同時(shí)患者生活質(zhì)量有所提高［13-14］。對(duì)中度到重度重過(guò)敏性哮喘患者，奧馬珠單抗可降低重度哮喘急性發(fā)作率，以及對(duì)不定期門診、急診、住院的需求［15］。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，在ICS 基礎(chǔ)上使用奧馬珠單抗可減少中重度過(guò)敏性哮喘兒童患者急性發(fā)作和季節(jié)性急性發(fā)作，改善哮喘癥狀［16-17］。國(guó)內(nèi)奧馬珠單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于中劑量ICS+LABA 治療后部分控制或未控制的過(guò)敏性重癥哮喘患者，給予奧馬珠單抗治療24周后肺功能、哮喘癥狀及生活質(zhì)量等得到顯著改善［18］。國(guó)內(nèi)馬婷婷等［19］研究顯示，奧馬珠單抗治療3 個(gè)月后患者鼻部癥狀明顯改善，哮喘控制情況良好，生活質(zhì)量顯著提高，F(xiàn)EVl占預(yù)計(jì)值百分比得到明顯改善，哮喘急性發(fā)作次數(shù)減少。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，連續(xù)注射6 個(gè)月奧馬珠單抗聯(lián)合ICS+LABA 治療可顯著改善患兒肺功能水平，哮喘日間和夜間癥狀評(píng)分顯著降低，哮喘藥物積分明顯降低，效果明顯優(yōu)于單純的抗過(guò)敏藥物治療。

雖然奧馬珠單抗目前還未被納入變應(yīng)性鼻炎治療，但國(guó)外已有不少文獻(xiàn)報(bào)道奧馬珠單抗在變應(yīng)性鼻炎中的應(yīng)用及臨床療效。一個(gè)系統(tǒng)性綜述和RCT 的Meta 分析顯示，奧馬珠單抗可減少變應(yīng)性鼻炎患者癥狀，減少緩解藥物使用，提高患者生活質(zhì)量［20-21］。CORREN 等［22］發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗對(duì)季節(jié)性或常年性變應(yīng)性鼻炎及花生引起的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者均有確切療效。研究發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗對(duì)中-重度AR 治療效果尤其理想，可明顯改善患者相關(guān)癥狀并縮短發(fā)作時(shí)間［23］。臨床試驗(yàn)證明，奧馬珠單抗可明顯降低血清IgE 濃度、改善鼻黏膜激發(fā)試驗(yàn)患者臨床癥狀，但對(duì)局部IgE 合成無(wú)明顯影響［24］。本研究中所有患兒均伴有變應(yīng)性鼻炎，奧馬珠單抗聯(lián)合抗過(guò)敏藥物治療可顯著降低鼻炎癥狀評(píng)分，減少鼻炎藥物使用，且效果明顯優(yōu)于單純對(duì)癥藥物。同時(shí)本研究還分析了治療前后tIgE水平和EOS計(jì)數(shù)變化，發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗可顯著降低過(guò)敏性哮喘伴鼻炎患兒tIgE 水平和EOS 計(jì)數(shù)，與肖幸幸等［25］研究結(jié)果一致。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療可顯著改善難治性過(guò)敏性哮喘伴鼻炎患兒肺功能、臨床癥狀，減少抗過(guò)敏藥物使用，并顯著降低tIgE 水平和EOS計(jì)數(shù)。奧馬珠單抗治療費(fèi)用十分昂貴，目前主要用作二線或附加藥物治療中-重度哮喘。同時(shí)國(guó)內(nèi)奧馬珠單抗臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，遠(yuǎn)期療效和安全性有待進(jìn)一步觀察。