阮漢江 李新武 武 鵬 姚 建 張 引 金根洋（安徽醫(yī)科大學(xué)無錫臨床學(xué)院骨科，無錫 214044）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥自身免疫性疾病，主要累及中軸骨和骶髂關(guān)節(jié)，亦可累及外周關(guān)節(jié)、循環(huán)系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，發(fā)病率約為0.1%～1.6%［1-2］。其發(fā)病機(jī)制與遺傳、慢性炎癥、免疫系統(tǒng)紊亂等因素相關(guān)，AS初期發(fā)病隱匿，臨床實(shí)驗(yàn)室生化檢查及早期影像學(xué)資料常無明顯異常，而晚期病人全身多系統(tǒng)受累嚴(yán)重，極大地影響了患者的生活質(zhì)量。目前，臨床上常用HLA-B27 作為AS 診斷的參考指標(biāo)，但HLA-B27特異性低，約5%～20%HLA-B27 陽性者罹患此病［3］。因此缺乏一個(gè)特異性與敏感性高的指標(biāo)輔助AS 的臨床診斷。而系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immuneinflammation index，SII）是依靠外周血中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)計(jì)算獲得的一個(gè)反映宿主免疫及炎癥情況的綜合炎癥指標(biāo)。據(jù)相關(guān)研究顯示，SII在診斷腫瘤、心血管疾病、骨質(zhì)疏松性骨折等慢性疾病中均具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值［4-6］，且已有研究證明中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）在AS 上的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值較高［7-9］。而血小板亦參與炎癥、免疫反應(yīng)，且在炎癥發(fā)生、動(dòng)脈粥樣硬化、組織損傷修復(fù)等均起著至關(guān)重要的作用［10-11］。機(jī)體處于炎癥與免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，而AS 是慢性炎癥、免疫系統(tǒng)失衡性的全身性疾病，因此，SII應(yīng)可作為衡量AS 系統(tǒng)免疫炎癥的指標(biāo)。本文回顧性分析了2015 年1 月至2020 年8 月入院的92 例AS 患者的臨床資料，探討SII 在AS 中的敏感度和特異度，評(píng)估其對(duì)AS的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1984 年美國(guó)紐約風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的AS 診斷標(biāo)準(zhǔn)或符合2009 年國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估工作組（ASAS）中軸脊柱關(guān)節(jié)病（SPA）新分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有AS 患者3 個(gè)月內(nèi)未服用免疫抑制藥物；③相關(guān)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤、糖尿病、風(fēng)濕、自身免疫性疾病等慢性消化性疾?。虎趧?dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心臟?。虎奂毙詣?chuàng)傷、急性感染等；④嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑤孕婦。按上述的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，2015 年1 月至2020 年8 月共有92 例AS 患者納入本研究。其中男70 例，女22 例，年齡26～74 歲，平均（41.1±15.8）歲。選取100 名健康人做對(duì)照組，其中男64例，女36例，年齡21～75 歲，平均（44.2±13.2）歲。兩組性別、年齡、酗煙酗酒等一般資料無明顯差異（P＜0.05），具有可比性，如表1。本研究獲得解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 采集AS 患者入院后清晨空腹靜脈血，采用自動(dòng)化血液分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢查，記錄白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板，采用免疫比濁法測(cè)定CRP、D-二聚體，采用魏氏法測(cè)ESR，并計(jì)算SII（血小板×中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞）、NLR（中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞）和PLR（血小板/淋巴細(xì)胞）的值。所有血樣均由本院專業(yè)的檢驗(yàn)科技術(shù)人員完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用數(shù)值和百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料用數(shù)值表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）表示；計(jì)量資料呈正態(tài)分布且符合方差齊性者兩組間采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的使用非參數(shù)檢驗(yàn)。變量間的相關(guān)性分析采用Person 相關(guān)性分析；多因素Logistic 分析AS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；運(yùn)用受試者工作特征（ROC）曲線分析SII、NLR 和PLR 對(duì)AS 的診斷價(jià)值及最佳截?cái)嘀?，并?jì)算靈敏度和特異度。均以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AS 觀察組與正常對(duì)照組中的WBC、N、PLT、SII、NLR、PLR、ESR、CRP 和D-二聚體值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組的性別、年齡、酗煙、酗酒等一般資料差異無明顯區(qū)別（P＞0.05，表1）。

表1 AS患者與正常對(duì)照組臨床資料對(duì)比［，例（%）］Tab.1 Comparison of clinical data between patients with AS and normal control group［，n（%）］

表1 AS患者與正常對(duì)照組臨床資料對(duì)比［，例（%）］Tab.1 Comparison of clinical data between patients with AS and normal control group［，n（%）］

Note：SII=PLT×N/L；NLR=N/L；PLR=PLT/L.

將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各炎癥指標(biāo)行Person相關(guān)性分析，如表2，可見SII、NLR、PLR、N、PLT 值均與ESR、CRP成正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；由于SII 與NLR、PLR 之間存在強(qiáng)相關(guān)（r=0.843，P＜0.01；r=0.786，P＜0.01）；SII 與N 存在強(qiáng)相關(guān)（r=0.666，P＜0.01），WBC 與N存在強(qiáng)相關(guān)（r=0.920，P＜0.01）。因此排除NLR、PLR、N 等因素，將SII、PLT、ESR、CRP、WBC、D-二聚體納入多因素Logistic 回歸分析。

表2 各炎癥指標(biāo)之間的相關(guān)性Tab.2 Correlation between various inflammation indicators

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：SII、PLT、ESR、CRP、WBC 均為AS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如表3。為了比較SII 是否比NLR、PLR 具有更好的AS 預(yù)測(cè)診斷價(jià)值，繪制了SII、NLR、PLR的ROC曲線。如圖1顯示，SII 診斷AS 的曲線下面積AUC 為0.848（95%CI：0.795～0.901，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?12.72，敏感度為80.4%，特異性為74.0%；NLR 曲線下面積為0.722（95%CI：0.651～0.794；P＜0.001），最佳截?cái)嘀?.4，敏感度為53.3%，特異性為81.0%；PLR 曲線下面積為0.714（95%CI：0.641～0.786，P＜0.001），最佳截?cái)嘀?15.65，敏感度為70.7%，特異性為68.0%。且SII 診斷曲線下面積較NLR、PLR 均顯著增加（z=5.414，P＜0.001；z=4.809，P＜0.001），而NLR 與PLR 診斷曲線下面積無明顯差異（z=0.217，P=0.828）。

表3 AS的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of AS

圖1 SII、NLR和PLR預(yù)判AS發(fā)生的ROC曲線Tab.1 ROC curve of SII，NLR and PLR predicting occur?rence of AS

3 討論

目前，臨床上對(duì)于AS的診斷主要依據(jù)患者臨床癥狀及影像資料，而AS患者的實(shí)驗(yàn)檢查常無明顯異常，特別是在AS早期易致誤診、漏診［12］。雖然AS患者中HLA-B27 陽性率可高達(dá)90%左右，但HLA-B27陽性者中僅有5%～20%為AS 患者，因此HLA-B27對(duì)于AS 患者的特異性較低［3］。大量研究顯示，AS患者中可有ESR 增快和CRP 增高，但AS 患者CRP、ESR 特異度不高，異常比率只有40%～50%，這與本研究結(jié)果基本一致，本研究CRP 異常增高比率為55.4%，ESR 為40.2%［13-14］。AS 早期患者常無明顯臨床癥狀，因此亟須探索一個(gè)有價(jià)值的臨床檢驗(yàn)的炎癥指標(biāo)。

雖然AS 致病機(jī)制并未完全明確，但目前主要認(rèn)為其與慢性炎癥、遺傳、免疫系統(tǒng)紊亂相關(guān)。GENTILE 等［15］和HORIGUCHI 等［16］證實(shí)免疫炎癥機(jī)制往往共同進(jìn)行、相互影響，且中性粒細(xì)胞的升高將會(huì)抑制淋巴細(xì)胞的活性，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低。中性粒細(xì)胞是最先被募集到炎癥區(qū)域的炎癥細(xì)胞，并可強(qiáng)化并放大炎癥反應(yīng)，其蛋白水解酶的釋放及活性氧的產(chǎn)生，在發(fā)揮自身吞噬或殺菌作用時(shí)，亦可造成正常組織損壞，促使組織變性壞死。淋巴細(xì)胞主要參與機(jī)體的免疫應(yīng)答及調(diào)控功能，是機(jī)體免疫功能的主要組成成分之一。且WANG等［17］發(fā)現(xiàn)，AS 患者中淋巴細(xì)胞數(shù)量和活性出現(xiàn)失衡，AS 患者免疫功能受顯著影響；龍思琪等［18］與宋琛等［19］發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞與B 細(xì)胞可能在AS 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。而血小板是一種多功能參與宿主先天與后天防御的物質(zhì)，是參與機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要一環(huán)，可促進(jìn)損傷組織愈合與再生。PLT 可與N 形成PLT-N 胞聚合物，且PLT 中的CD40 配體亦可與淋巴細(xì)胞中的CD40相結(jié)合，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，AS患者活動(dòng)期時(shí)CD40 配體明顯增高［20-21］。方妍妍等［22］揭示AS患者中PLT 可能參與了AS的發(fā)病。因此基于PLT、N、L 比值形成的SII 升高的本質(zhì)上應(yīng)是免疫、炎癥系統(tǒng)的失衡，形成以炎癥反應(yīng)為主的AS 慢性炎癥的持續(xù)，這未見國(guó)內(nèi)外研究者報(bào)道。

目前，已有相關(guān)研究顯示NLR、PLR 對(duì)AS 具有相關(guān)性，對(duì)AS 患者具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值［7，9］。在本研究中，基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板構(gòu)成的全新系統(tǒng)SII已經(jīng)被證實(shí)是AS患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其預(yù)測(cè)能力高于NLR 和PLR 兩個(gè)炎癥預(yù)測(cè)指標(biāo)，且SII 的敏感度為80.4%，特異度為74.0%。SII、PLT、ESR、CRP 均是AS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII 又與ESR、CRP 成正相關(guān)，SII 又可反映PLT 的趨勢(shì)。因此SII 作為綜合性多因素聯(lián)合的指標(biāo)可能會(huì)更好地闡明AS患者全身系統(tǒng)免疫炎癥情況，更準(zhǔn)確地反映及預(yù)測(cè)AS的發(fā)生。

SII 值是根據(jù)臨床檢驗(yàn)科檢驗(yàn)出血常規(guī)中N、L、PLT 值計(jì)算獲得，具有統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算值準(zhǔn)確、易得且較單一炎癥指標(biāo)更具穩(wěn)定性，可信度更高。因此SII可作為臨床預(yù)判AS的一個(gè)新的輔助診斷指標(biāo)，對(duì)AS 的早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重要意義。SII的診斷截?cái)嘀禐?12.72 亦可作為AS 臨床治療、監(jiān)控疾病進(jìn)程的參考指標(biāo)。

綜上所述，SII不僅是AS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且具有易得、廉價(jià)、敏感度高的特點(diǎn)，還能更好預(yù)測(cè)AS患者的患病風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上進(jìn)一步研究與應(yīng)用具有一定價(jià)值。本研究不足：①病例數(shù)較小；②因是回顧性分析，缺乏對(duì)AS 患者的分層分析，導(dǎo)致未能分析SII 在AS 患者活動(dòng)期與緩解期的區(qū)別，今后可進(jìn)一步探索SII與AS疾病之間的關(guān)系。