張曉潔， 李 娜， 楊 芳， 侯倩倩， 李玲玲， 蔡紅許

1. 衡水市人民醫(yī)院 介入科， 河北 衡水 053000； 2. 衡水市人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 河北 衡水 053000

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)合并結(jié)直腸癌在臨床上較為常見，根據(jù)既往報(bào)道[1]，合并T2DM患者具有更高的血清癌胚抗原水平和更強(qiáng)的T細(xì)胞免疫抑制效應(yīng)，并成為T2DM合并結(jié)直腸癌患者預(yù)后更差的原因之一。帕博利珠單抗系程序性死亡受體-1及程序性死亡受體-1配體(programmed death-ligand 1，PD-L1)阻斷劑，可解除程序性死亡受體-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，激活并增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞能力，為晚期結(jié)直腸癌的治療帶來福音[2,3]。因此推測(cè)T2DM可能會(huì)影響晚期結(jié)直腸癌患者PD-L1靶向治療的療效，但現(xiàn)階段關(guān)于這方面的研究鮮見報(bào)道，仍需研究數(shù)據(jù)的論證。氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-flurodeoxyglucose positron emission computed tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)是集功能代謝影像和解剖影像于一體的融合現(xiàn)象模式，在結(jié)直腸癌診斷、術(shù)前分期、新輔助放化療治療反應(yīng)性等評(píng)估中起到重要作用[4,5]?；诖耍狙芯刻接?8F-FDG PET/CT技術(shù)評(píng)價(jià)T2DM對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者PD-L1靶向治療療效影響的價(jià)值，旨在為臨床提供相關(guān)參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年7月我院收治的104例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，其中女51例，男53例，年齡40～76歲，平均年齡(59.59±7.38)歲。根據(jù)是否伴有T2DM分為T2DM組(n=49)、無T2DM組(n=55)。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者知情并同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)者；臨床資料完整；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分>75分；首次確診，入組前無相關(guān)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；伴有腦轉(zhuǎn)移者；未完成治療者；心肝腎功能嚴(yán)重不全者；復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者；急性感染者；肛周膿腫者。

1.2 方法

1.2.1治療方法及療效評(píng)價(jià)

入組患者均給予PD-L1靶向治療。帕博利珠單抗(Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. S20180019)靜脈滴注200 mg，每3周1次，為1個(gè)療程，每次滴注時(shí)間>30 min，給藥6個(gè)療程后評(píng)估療效。療效評(píng)價(jià)：采用實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中，完全緩解：所有基線病灶全部消失，無新發(fā)病灶；部分緩解：與基線相比，腫瘤總負(fù)荷縮小≥50%；進(jìn)展：腫瘤總負(fù)荷較基線增大≥25%；穩(wěn)定：介于部分緩解和進(jìn)展之間[7]。將完全緩解、部分緩解納入緩解，穩(wěn)定、進(jìn)展納入未緩解。

1.2.218F-FDG PET/CT技術(shù)檢查

應(yīng)用PET/CT儀(美國(guó)GE公司Discovery ST16型)，18F-FDG放化純>95%，購于南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司。于治療前檢測(cè)，要求檢查前常規(guī)空腹>6 h，T2DM患者空腹血糖控制在<11.10 mmol/L以內(nèi)，無T2DM患者空腹血糖<6.10 mmol/L。以3.70～5.55 MBq/kg劑量注射18F-FDG，靜臥60～70 min，排空膀胱后常規(guī)顯像。先行CT掃描，準(zhǔn)直1.5 mm，電壓120 kV，厚度5.00 mm，電流140 mA；之后行PCT采集，6～7個(gè)床位，2～3 min/床位，三維采集模式，應(yīng)用衰減校正、迭代法重建，傳送至Xeleris工作站，獲得冠狀位、矢狀位、橫斷位CT、PCT及PET/CT融合圖像。

1.2.3圖像分析

應(yīng)用Xeleris工作站處理數(shù)據(jù)，原發(fā)病灶勾畫感興趣區(qū)，應(yīng)用固定閾值法，以最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)的40%作為閾值，軟件自動(dòng)對(duì)結(jié)直腸癌病灶進(jìn)行容積分割，得到原發(fā)灶的平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmean)、代謝體積(MTV)、病灶糖酵解總量(TLG)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料、療效比較

T2DM組與無T2DM組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤原發(fā)部位、病理類型、聯(lián)合治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T2DM組病理分期、療效與無T2DM組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料、療效比較

2.2 兩組18F-FDG PET/CT技術(shù)檢測(cè)情況比較

T2DM組SUVmean、SUVmax、MTV、TLG現(xiàn)在高于無T2DM組(P<0.05)。見表2、圖1。

圖1 18F-FDG PET/CT技術(shù)檢測(cè)圖

表2 兩組18F-FDG PET/CT技術(shù)檢測(cè)比較

2.3 不同療效患者18F-FDG PET/CT技術(shù)參數(shù)比較

T2DM組、無T2DM組未緩解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG均顯著高于緩解患者(P<0.05)；T2DM組緩解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG顯著高于無T2DM組緩解患者，T2DM組未緩解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高于無T2DM組未緩解患者(P<0.05)。見表3。

表3 不同療效患者18F-FDG PET/CT技術(shù)參數(shù)比較

2.4 T2DM組18F-FDG PET/CT技術(shù)參數(shù)與療效的相關(guān)性

以T2DM組18F-FDG PET/CT技術(shù)參數(shù)SUVmean、SUVmax、MTV、TLG為源數(shù)據(jù)，應(yīng)用Spearman分析顯示，SUVmean、SUVmax、MTV、TLG與療效呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見圖2(橫坐標(biāo)：4為完全緩解，3為部分緩解，2為穩(wěn)定，1為進(jìn)展)。

圖2 18F-FDG PET/CT技術(shù)參數(shù)與療效的相關(guān)性

2.5 T2DM組18F-FDG PET/CT技術(shù)參數(shù)評(píng)估療效的ROC

T2DM組未緩解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG為陽性樣本，T2DM組緩解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG為陰性樣本，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)T2DM未緩解的AUC最大，為0.922。見圖3和表4。

表4 18F-FDG PET/CT技術(shù)參數(shù)評(píng)估療效的ROC參數(shù)

圖3 18F-FDG PET/CT技術(shù)參數(shù)評(píng)估療效的ROC

3 討論

T2DM發(fā)病機(jī)制與機(jī)體代謝異常有關(guān)，這一特點(diǎn)亦被認(rèn)為是癌癥發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素[8]。目前，已有關(guān)于T2DM增加結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的研究，但T2DM是否會(huì)影響晚期結(jié)直腸癌患者免疫點(diǎn)靶向治療的療效尚不明確[9]。本研究顯示，與無T2DM患者比較，合并T2DM的晚期結(jié)直腸癌患者PD-L1靶向治療的療效較差，獲得完全緩解和部分緩解患者的數(shù)量減少，提示合并T2DM可降低療效。但從本研究結(jié)果可知，并非合并T2DM的所有晚期結(jié)直腸癌患者均無法獲得緩解，故采用一定策略早期預(yù)測(cè)治療反應(yīng)性具有重要意義。

18F-FDG PET/CT技術(shù)是一種安全無創(chuàng)的影像學(xué)手段，可反映全身腫瘤病灶的部位與活躍程度[10]。SUVmean、SUVmax、MTV、TLG是18F-FDG PET/CT技術(shù)常用的定量分析參數(shù)，其中SUV可衡量腫瘤18F-FDG的攝取程度，SUV越高，腫瘤代謝程度和惡性程度越高；MTV系容積參數(shù)，TLG是SUVmean和MTV的乘積，既能反映腫瘤代謝活性，又能反映容積情況[11-13]。本研究顯示，合并T2DM的晚期結(jié)直腸癌患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高于無T2DM患者，提示T2DM可導(dǎo)致腫瘤代謝程度、惡性程度及大小增加，表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，增強(qiáng)治療難度，這可能是T2DM影響療效的一個(gè)機(jī)制。且無論是否合并T2DM，未緩解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG均高于緩解患者，因此采用18F-FDG PET/CT技術(shù)能通過定量分析腫瘤代謝和解剖學(xué)情況，初步評(píng)價(jià)治療反應(yīng)性，有助于臨床制定個(gè)性化治療方案，避免治療無效的經(jīng)濟(jì)損失和不必要的毒性反應(yīng)。Giannini等[14]報(bào)道，18F-FDG PET/CT技術(shù)預(yù)測(cè)局部晚期結(jié)直腸癌新輔助放化療的AUC為0.770，敏感性為72.70%，特異性為76.70%，雖然與本研究預(yù)測(cè)的治療方案不同，但均佐證了18F-FDG PET/CT技術(shù)在預(yù)測(cè)晚期結(jié)直腸癌治療反應(yīng)性中的應(yīng)用價(jià)值。由于18F-FDG PET/CT檢查費(fèi)用較高，對(duì)有18F-FDG PET/CT檢查指征患者，可由護(hù)理人員先講解該檢查的重要性，取得患者理解與信任，保持良好的檢查依從性，更好地為臨床醫(yī)師決策提供客觀依據(jù)。

在以上研究基礎(chǔ)上，本研究還發(fā)現(xiàn)，合并T2DM治療后緩解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高于無T2DM緩解患者，合并T2DM治療后未緩解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高于無T2DM未緩解患者，提示對(duì)合并T2DM的晚期結(jié)直腸癌患者，若依靠18F-FDG PET/CT醫(yī)師常規(guī)的腫瘤檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)，會(huì)低估獲得緩解的治療難度，影響臨床決策的準(zhǔn)確性，原因在于T2DM可增加患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG，患者腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為更強(qiáng)。因此對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者，在治療決策前及18F-FDG PET/CT檢查前，應(yīng)先明確患者是否伴有T2DM，以便于臨床醫(yī)師根據(jù)實(shí)際情況斟酌調(diào)整評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。SUVmean、SUVmax、MTV、TLG與療效呈負(fù)相關(guān)，提示各定量參數(shù)越高，靶向治療療效越差，臨床應(yīng)警惕SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高水平患者PD-L1靶向治療高昂費(fèi)用下未能獲益的風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)注意當(dāng)癌細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量及功能的變異，導(dǎo)致癌細(xì)胞攝取的18F-FDG較少，PET/CT顯像上放射濃聚不明顯，出現(xiàn)的假陰性結(jié)果，并留意部分高分化的結(jié)直腸癌出現(xiàn)的低18F-FDG的低代謝及伴有急性感染灶、膿腫等引起的增殖快、代謝高的表現(xiàn)[15]。因此本研究納入患者時(shí)排除了有急性感染灶、膿腫患者，以保證研究數(shù)據(jù)結(jié)果的可靠性。

為明確合并T2DM時(shí)，18F-FDG PET/CT技術(shù)評(píng)價(jià)靶向治療療效的量化標(biāo)準(zhǔn)，本研究進(jìn)行了ROC分析，顯示單一參數(shù)中TLG對(duì)T2DM患者靶向治療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，最佳截?cái)嘀禐?162.06 g，對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度在表格中已有詳細(xì)的呈現(xiàn)，能為臨床醫(yī)師提供客觀、量化的參考信息。同時(shí)SUVmean、SUVmax、MTV聯(lián)合TLG預(yù)測(cè)T2DM未緩解的AUC為0.922，高于TLG，所以建議評(píng)價(jià)T2DM患者靶向治療療效時(shí)，宜對(duì)SUVmean、SUVmax、MTV、TLG進(jìn)行聯(lián)合的檢測(cè)，以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，為臨床決策、干預(yù)提供參考。本研究不足之處在于，納入患者均為首次確診者，而研究數(shù)據(jù)對(duì)既往有相關(guān)放化療史與新輔助治療史患者是否適用仍不明確，需后續(xù)完善病例進(jìn)行深入的探討。

綜上，采用18F-FDG PET/CT技術(shù)聯(lián)合檢測(cè)SUVmean、SUVmax、MTV、TLG能評(píng)價(jià)T2DM對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者PD-L1靶向治療療效的影響，并能客觀、量化預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)性，為臨床制定個(gè)性化治療方案提供參考，避免治療無效的經(jīng)濟(jì)損失和不必要的毒性反應(yīng)。