牛云霞 包針 楊玉春 何鵬義 木胡牙提

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心綜合心臟內科，新疆 烏魯木齊 830000)

冠狀動脈慢血流現象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)是指冠狀動脈無明顯狹窄性病變但出現血流緩慢，遠端血管血流灌注表現延遲的現象，最早是由Tambe等[1]于1972年在行冠狀動脈造影過程中提出。既往研究發(fā)現CSFP在接受冠狀動脈造影的患者中的患病率為1%～7%[2]，在臨床工作中發(fā)現隨著冠狀動脈造影術的廣泛普及實施，CSFP的患者數也相應增多。國內外隨訪研究發(fā)現CSFP患者多數反復出現類似心絞痛癥狀，少數表現為穩(wěn)定性心絞痛，極少數可出現急性冠狀動脈綜合征[3]。CSFP的危險因素及發(fā)病機制尚不明確，有研究推測動脈粥樣硬化、炎癥、氧化應激、內皮血管舒縮功能障礙及小血管病變等是其可能的發(fā)病機制[4]。新疆地區(qū)為冠心病的高發(fā)地區(qū)，CSFP的發(fā)生也并不少見，針對此類患者應引起臨床關注。本研究通過分析正常對照組和CSFP組的相關數據，旨在探討CSFP患者可能存在的危險因素，以預防CSFP的發(fā)生，同時針對此類患者給予積極、有效的治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集本院2019年1月—2021年1月住院期間因“胸痛、胸悶”疑似冠心病而行冠狀動脈造影術患者的相關資料，CSFP的定義參考Gibson提出的心肌梗死溶栓試驗(thrombosis in myocardial infarction，TIMI)血流分級標準[5]，將TIMI 1級和2級歸類為CSFP組共288例，TIMI 3級為對照組226例，統(tǒng)一分析患者的一般資料、實驗室指標及冠狀動脈造影結果，所有化驗指標均由新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院檢驗中心統(tǒng)一報告。納入標準：納入符合冠狀動脈無狹窄或狹窄<20%且超聲心動圖顯示心臟結構及心功能正常(射血分數>50%)的患者；排除標準：排除冠狀動脈管腔狹窄>20%，冠狀動脈瘤樣擴張，既往有冠心病、溶栓治療、心力衰竭(射血分數<50%)、心臟瓣膜病、先心病、肝腎功能異常、腦血管疾病、肺栓塞、主動脈夾層、惡性腫瘤及慢性消耗性疾病等。

1.2 冠狀動脈造影方法

采用Seldigner技術選擇橈動脈穿刺，按照Judkins技術行冠狀動脈造影，造影要求血管顯影清晰，用數字減影血管造影系統(tǒng)記錄冠狀動脈造影圖像，經兩位以上有經驗的副主任醫(yī)師共同決定，冠狀動脈管腔狹窄<20%且血流緩慢的TIMI 1～2級歸為慢血流組，冠狀動脈無明顯狹窄且血流TIMI 3級為正常對照組。

1.3 觀察指標

通過詳細詢問并記錄所有入選者的一般資料包括性別、年齡、民族、體重指數、吸煙史和飲酒史等，合并疾病如高血壓、糖尿病和甲狀腺疾病等。同時分析所有研究入選對象的實驗室指標，均為門診入院第二天晨起空腹抽血，冠狀動脈造影術前的標本，包括血常規(guī)、甲狀腺功能、空腹血糖、肝功能、腎功能、凝血及心臟超聲、頸部血管超聲等指標。入選者均行冠狀動脈造影，通過手術記錄分析血管病變情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析采用SPSS 25.0軟件，計數資料間的分析采用χ2檢驗，計量資料先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的用均數±標準差表示，不符合正態(tài)分布的用中位數和四分位數表示，組間資料的比較選擇兩獨立樣本t檢驗，并通過多因素logistic回歸分析CSFP患者的危險因素。數據以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

CSFP組的男性比率(43.4% vs 61.1%，P=0.000 062)、吸煙率(21.2% vs 35.1%，P=0.002)和飲酒率(11.9% vs 20.5%，P=0.023)均高于對照組；兩組間的漢族人數存在顯著差異(38.9% vs 29.2%，P=0.020)，而在是否合并高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病及頸動脈斑塊、內膜是否增厚上無明顯差異(見表1)。

表1 計數資料的兩組間比較

2.2 實驗室化驗指標

CSFP組的血紅蛋白(HB)水平[(140.26±15.46)g/L vs(144.30±15.61)g/L，P=0.004]、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)[4.52(4.16，5.01)pmol/L vs 4.80(4.29，5.30)pmol/L，P=0.001]、血肌酐值[62.00(54.00，73.97)μmol/L vs 67.92(57.82，77.48)μmol/L，P=0.003]、血尿酸水平[280.17(234.15，342.00)μmol/L vs 333.90(273.15，397.65)μmol/L，P<0.001]、血糖水平[4.86(4.46，5.64)mmol/L vs 4.96(4.53，5.80)mmol/L，P=0.027]和左室大小[47(45，50)mm vs 48(46，50)mm，P=0.023]均高于對照組；而血小板分布寬度(PDW)[12.40(11.13，14.20)% vs 12.00(10.73，13.70)%，P=0.032]、游離甲狀腺素(FT4)[16.14(14.59，17.79)pmol/L vs 15.72(13.91，17.41)pmol/L，P=0.039]、總膽固醇(TC)[(4.26±0.89)mmol/L vs(3.99±0.92)mmol/L，P=0.001]、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)[1.23(1.01，1.47)mmol/L vs 1.07(0.93，1.36)mmol/L，P<0.001]、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)[2.80(2.14，3.42)mmol/L vs 2.57(1.93，3.24)mmol/L，P=0.006]、載脂蛋白A1[1.24(1.03，1.39)mmol/L vs 1.10(0.99，1.30)mmol/L，P<0.001]和白蛋白水平[42.70(40.50，45.65)g/L vs 42.10(39.20，44.65)g/L，P=0.028]均低于對照組；在年齡、脈搏、收縮壓、舒張壓、體重指數(BMI)、白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血小板計數(PLT)、平均紅細胞分布寬度(RDW)、促甲狀腺激素(TSH)、甘油三脂(TG)、載脂蛋白B、脂蛋白(a)、乳酸脫氫酶(LDH)及心臟射血分數(EF)上兩組間均無明顯差異(見表2)。

表2 計量資料的2組間比較

2.3 血管病變情況

經分析發(fā)現，在CSFP組中三支血管病變情況最多見，為124例(43.0%)，而單支血管病變和雙支血管病變的病例數一致，均為82例(28.5%)。在單支血管病變里，最多見的是左前降支67例(81.7%)，這與既往研究結果一致[6]。其次是右冠狀動脈12例(14.6%)，左回旋支較少見，為3例(3.7%)(見表3)。

2.4 logistic回歸結果及ROC曲線

以分組為變量兩組間差異有統(tǒng)計學意義的指標是：性別、民族、吸煙、飲酒、HB、PDW、FT3、FT4、血肌酐、血尿酸水平、空腹血糖、TC、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白A1、白蛋白水平及左室舒張末期大小。將兩組間比較有統(tǒng)計學差異的指標納入到多因素logistic回歸分析提示：性別、民族、FT4、載脂蛋白A1和白蛋白水平是CSFP患者的獨立危險因素(見表4)。男性是CSFP的危險因素(OR=1.846，95%CI1.220～2.794)；漢族和少數民族間比較，漢族是保護性因素(OR=0.559，95%CI0.377～0.828)。

表3 CSFP組冠狀動脈血管病變情況統(tǒng)計分析

表4 多因素logistic多因素回歸分析

3 討論

自1972年CSFP的提出以來，國內外已有大量對其危險因素的研究，但眾多的研究尚未明確CSFP的危險因素。本實驗回顧性分析288例CSFP患者的一般臨床資料、實驗室及冠狀動脈造影結果，發(fā)現CSFP更易發(fā)生于男性患者，與先前的研究結果一致[7]，且多因素logistics回歸分析可知男性為CSFP的危險因素。既往心血管疾病的研究中發(fā)現男性為高發(fā)人群，女性的發(fā)病率較男性低，并且比男性晚10年出現[8]。推測可能是女性體內雌激素對心血管的保護作用。Iorga等[9]提出雌激素通過舒張冠狀動脈血管增加冠狀動脈血供，減少心肌細胞損傷。且男性患者多有吸煙史，煙霧中的成分包括尼古丁等物質通過損傷血管內皮細胞、誘使血管痙攣及降低血液攜氧能力等機制而促進冠心病的發(fā)生[10]，Ghaffari等[11]均發(fā)現CSFP患者更有可能是吸煙的男性患者。因此，針對男性且合并吸煙者，更應強調戒煙的重要性。

新疆為多民族聚居地區(qū)，初步分析發(fā)現CSFP的發(fā)病存在民族差異，經回歸分析發(fā)現民族是CSFP的獨立危險因素，少數民族更易出現CSFP現象，研究認為冠心病存在民族間基因差異性，在漢族和維族之間發(fā)現差異表達的基因有43條，哈薩克族與漢族之間有1條差異基因，說明民族間基因差異可能是CSFP患者的危險因素[12]。但各民族間本身存在的生活習慣、環(huán)境及飲食結構的差異也是不能忽視的因素。

本研究發(fā)現HDL-C、載脂蛋白A1在CSFP組均較低，且logistics回歸分析發(fā)現載脂蛋白A1是CSFP的保護性危險因素，HDL-C降低是冠心病的危險因素，HDL-C的主要載脂蛋白是載脂蛋白A1[13]，HDL-C通過介導的膽固醇逆轉運減少血管內皮脂質的沉積。研究認為CSFP與較高的LDL-C、載脂蛋白B和較低的載脂蛋白A1水平相關[14]，血脂異常可引起血管彈性減退、內皮功能紊亂及管壁粥樣硬化。Cin等[15]對19例CSFP患者行血管內超聲檢查，提示有冠狀動脈管壁鈣化、內膜增厚及粥樣硬化的存在。血清堿性磷酸酶(ALP)水平升高與動脈粥樣硬化有關，CSFP組血ALP顯著升高，ALP可能通過焦磷酸化促進動脈硬化的發(fā)生，并認為ALP升高是CSFP的獨立預測因子[16]。這也進一步提示動脈粥樣硬化促進CSFP的發(fā)生，可能是CSFP的發(fā)病機制之一。甲狀腺功能減退可引起血脂代謝紊亂[17]，有研究認為冠心病合并甲狀腺功能減退者TC和LDL-C更高，更有可能出現動脈粥樣硬化[18]。結合本研究CSFP組FT4水平更低，但在是否合并甲狀腺功能減退，兩組間無明顯統(tǒng)計學差異，故未能進一步探索甲狀腺功能與CSFP的關系，臨床中針對甲狀腺功能減退合并血脂異常的患者，仍應積極對癥治療，預防CSFP的出現。

白蛋白是肝臟合成的具有轉運多種物質的蛋白質，既往研究[19]認為白蛋白通過清除過多的氧自由基具有抗氧化能力，氧化應激的增加和抗氧化能力的失衡導致內皮功能損傷[20]，Baysal 等[4]發(fā)現CSFP患者氧化應激標志物顯著升高，本研究發(fā)現白蛋白水平低可能是CSFP的危險因素，猜測白蛋白水平低下時機體氧化應激的能力降低，進而導致內皮功能損傷促進CSFP的發(fā)生。張偉和Yildiz等[21-22]均發(fā)現尿酸是CSFP的危險因素，高尿酸與血管內皮細胞中一氧化氮生成減少有一定的相關性[23]，正常的冠狀動脈血流離不開血管舒張、收縮因子的調節(jié)，NO是內皮細胞釋放的血管舒張因子，血管舒張、收縮作用的失衡導致內皮功能紊亂[24]，提示內皮功能紊亂可能是CSFP的發(fā)生機制。本研究發(fā)現CSFP組血尿酸水平較高，但非獨立危險因素?？紤]樣本量偏少可能影響了結果的偏差，但仍提示針對尿酸高且有相關癥狀的患者應提高警惕。

本研究認為CSFP的關鍵是血脂紊亂引起管壁動脈粥樣硬化、內皮功能紊亂，從而促進CSFP的發(fā)生。CSFP以三支血管病變多見，冠狀動脈粥樣硬化是全身動脈硬化的體現，故認為CSFP與動脈硬化、內皮功能紊亂相關，但冠狀動脈結構的差異如血管直徑大小、遠端血流分支數目是出現單支CSFP發(fā)生的可能原因，研究認為冠狀動脈直徑的增寬可能是CSFP的形態(tài)學原因[6]，本研究未測量冠狀動脈直徑寬度，故未能得出類似的結論，但在臨床工作中也應該考慮此類現象。

CSFP的患者較正常人更可能出現心血管事件，故臨床上應給予積極治療，從而減少CSFP的發(fā)生。本研究存在一定局限性，樣本量偏少，為單中心回顧性研究，且僅討論了臨床危險因素，未對其深入機制進行研究，尚需基礎實驗研究來探索CSFP的發(fā)病機制。