蘇萌，譚福雄，楊晨，雷莉妍

陜西中醫(yī)藥大學，陜西省中藥資源產(chǎn)業(yè)化協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西省中藥基礎與新藥研究重點實驗室，陜西 咸陽 712083

牙周炎是一種非單因素致病的慢性感染性疾病，其致病因素與皰疹病毒、細菌病原體和免疫反應有關[1]。慢性牙周炎是牙周炎的一種，常由初始的牙周炎逐漸演變?yōu)閲乐氐难乐芗膊?。早發(fā)現(xiàn)、早診斷對于慢性牙周炎的診治十分重要，若不及時治療，最終會導致牙齦、牙周膜、牙槽骨和牙骨質的損傷[2]。目前，慢性牙周炎的治療首要目標是清除菌斑、牙石等病因，在此基礎上合并局部藥物或全身藥物進行鞏固治療。中醫(yī)藥作為中華民族的文化瑰寶，在治療慢性牙周炎方面有較確切的療效[3]。玉女煎是古代經(jīng)典名方之一，常用于治療牙齦炎、急性口腔炎等胃熱陰虛證，現(xiàn)代臨床醫(yī)生用其來治療慢性牙周炎取得一定的療效，但未曾有系統(tǒng)的療效評價。本研究采用Meta分析對玉女煎治療慢性牙周炎的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行評價，以期為玉女煎治療牙周炎提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻、PubMed、The Cochrane Library、Springer等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞“玉女煎”“慢性牙周炎”“臨床觀察”“臨床研究”“隨機對照試驗”；英文檢索詞“Yunv decoction”“Chronic periodontitis”和“randomized controlled trial”。檢索時間為各個數(shù)據(jù)庫建庫之日至2020年9月。

1.2 文獻納入標準研究類型為公開發(fā)表的玉女煎治療慢性牙周炎的RCT。研究對象為慢性牙周炎的患者。干預措施：對照組采用抗生素，試驗組采用玉女煎或玉女煎聯(lián)合其他抗生素。受試患者的病程、用藥劑量及服藥方式等不限。結局指標[4]：①有效率(參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]制定)；②牙周袋深度 (periodontal pocket depth，PD)；③菌斑指數(shù)(plaque index，PLI)；④齦溝出血指數(shù)(sulcus bleeding ind，SBI)。

1.3 文獻排除標準不能確診為慢性牙周炎患者；非RCT或者不能確定是否采用RCT的文獻；出現(xiàn)重復的文獻；試驗數(shù)據(jù)記錄不完整；不能獲取全文的文獻。

1.4 文獻選取與風險評估由2名研究者背靠背進行文獻篩選與質量評價，閱讀篇名、摘要，排除不符合納入標準的文獻，并仔細閱讀全文，選取符合納入標準的玉女煎治療慢性牙周炎隨機對照試驗的研究，如意見不統(tǒng)一時，請第三方人員協(xié)助判斷。然后提取第一作者、發(fā)表時間等信息。偏倚風險評估通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)絡中的“偏倚風險評估”進行評估。

1.5 統(tǒng)計學方法Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進行。本研究涉及兩種變量：二分類變量和連續(xù)型變量，對兩種變量采取的分析方法也有不同。對于二分類變量：組間差異用相對比值比(OR)表示，可信區(qū)間為95%；對于連續(xù)性變量，組間差異采用均數(shù)差(WMD)表示，可信區(qū)間為95%，當對同一種結局指標采取不同的測量方法或不同的計量單位時，用標準化均數(shù)差(SMD)進行組間合并。采用I2值來判斷異質性：當I2>50%時，提示異質性較高，采用隨機效應模型，當I2≤50%時，提示同質性較高，采用固定效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果本研究共檢索出51篇中文文獻和0 篇英文文獻，經(jīng)過人工篩選，最終確定7篇符合納入標準的中文文獻，共包括591例患者，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本情況共7篇文獻[6-12]被納入本次研究，包含591例受試患者，基線情況一致，見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.3 納入文獻質量評價對每一篇納入的文獻從隨機方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報告和選擇性報告6方面進行質量評價，對每一項研究結果作出 “是”(低風險)、 “否”(高風險)和“不清楚”(未知風險)的判斷，見表2。

表2 納入研究的質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 兩組牙周炎患者有效率比較本次研究納入的7篇文獻中，有6篇[6-9，11-12]以玉女煎治療慢性牙周炎的有效率進行比較，共505例患者，其中，治療組273例，有效258例；對照組232例，有效172例。異質性檢驗表明，6篇文獻具有同質性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應模型。分析結果：兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=4.36，95%CI(2.51，7.48)，P<0.000 1]，表明治療組有效率明顯高于對照組，見圖2。因為本研究納入文獻的干預措施不同，故將純中藥治療和中西醫(yī)結合治療作一亞組分析，結果顯示：兩亞組均有同質性(P=0.42，I2=0%)，采用固定效應模型，分析結果：純中藥治療和中西醫(yī)結合治療具有統(tǒng)計學意義[WMD=1.17，95%CI(1.09，1.25)，P<0.000 1]，提示中西醫(yī)結合治療優(yōu)于玉女煎治療，見圖3。

圖2 兩組牙周炎患者有效率比較森林圖

圖3 純中藥治療與中西醫(yī)結合治療有效率比較森林圖

2.4.2 兩組牙周炎患者PD比較本次研究納入的7篇文獻中[6-12]，全部報道了PD的變化情況，異質性檢驗表明，7篇文獻具有異質性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機效應模型。分析結果：兩組患者PD比較，差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.74，95%CI(-1.33，-0.14)，P=0.01]，說明治療組較對照組PD減少明顯，且治療組療效更優(yōu)，見圖4。

圖4 兩組牙周炎患者PD比較森林圖

2.4.3 兩組牙周炎患者PLI比較本次研究納入的7篇文獻中[6-12]，均對PLI的變化情況進行報道，異質性檢驗表明，7篇文獻具有異質性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應模型。結果分析：兩組患者PLI比較，差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.67，95%CI(-0.84，-0.50)P<0.000 01]，說明治療組相比于對照組的PLI顯著下降，即治療組療效更明顯，見圖5。

圖5 兩組牙周炎患者PLI比較森林圖

2.4.4 兩組牙周炎患者SBI比較本次研究納入的7篇文獻中，有5篇[6-11]報道了不同藥物干預下SBI的變化情況，異質性檢驗表明，5篇文獻具有異質性(P<0.000 01，I2=95%)，使用隨機效應模型。分析結果：兩組患者SBI比較，差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.68，95%CI(-0.93，-0.43)，P<0.000 01]，說明治療組療效顯著好于對照組，見圖6。

圖6 兩組牙周炎患者SBI比較森林圖

2.4.5 兩組牙周炎患者不良反應比較本研究納入的7篇文獻中，僅有1篇提及治療組出現(xiàn)食欲不振1例，對照組服用甲硝唑有惡心、反酸、胃部不適的不良反應8例，白細胞計數(shù)值下降超過誤差范圍9例[9]。

2.4.6 發(fā)表偏倚性本研究納入文獻7篇，尚未有任何1個結局指標的納入文獻超過10篇，故存在偏倚，未做漏斗圖。

3 討論

牙周炎作為最主要的牙周疾病之一，其病因與特定的病毒、細菌和機體免疫反應相關。越來越多的研究表明，牙周炎可能與許多疾病的發(fā)生密切相關。童鈺鑫等[13]通過對慢性牙周炎小鼠進行水迷宮實驗進而發(fā)現(xiàn)，小鼠的學習記憶能力顯著下降，這可能與相應的炎癥機制相關。張力木等[14]發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性牙周炎均與炎癥相關，二者在結締組織破壞、細胞因子表達紊亂等方面有相同點。流行病學研究顯示，牙周炎的嚴重程度與年齡呈正相關，老年人更易患有嚴重的牙周炎[15]。我國是一個人口老齡化嚴重國家，而牙周炎又是一種多發(fā)的疾病，在此基礎上容易發(fā)展成為增加全身炎癥負荷的慢性牙周炎[16]。因此，尋找更確切的治療方法具有重要意義。

目前，對于牙周炎的治療主要以局部治療為主[17]，牙周基礎治療和藥物治療是常用治療方式。藥物治療主要是通過服用抗菌、抗感染類藥物，這類藥物長期使用容易產(chǎn)生耐藥性，且不良反應較多。

中醫(yī)治療牙周炎有較長的歷史。早在唐朝，《外臺秘要》中記載多種治療慢性牙周炎的方法，書中所記載的牙結石、牙菌斑與現(xiàn)代醫(yī)學的認識不謀而合[18]。中醫(yī)認為，慢性牙周炎的病因為牙宣、齒動、牙床腫痛等，辨證多屬胃熱陰虛證。玉女煎出自《景岳全書》，由石膏、熟地黃、知母、麥冬及牛膝等5味藥材組成，具有清胃瀉火、滋陰增液的功效。臨床常用于治療牙齦炎、急性口腔炎等胃熱陰虛者。

本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，玉女煎治療慢性牙周炎療效確切。治療組有效率[WMD=4.36，95%CI(2.51，7.48)，P<0.000 1]、牙周袋深度[WMD=-0.74，95%CI(-1.33，-0.14)，P=0.01]、齦溝出血指數(shù)[WMD=-0.68，95%CI(-0.93，-0.43)，P<0.000 01]和菌斑指數(shù)[WMD=-0.67，95%CI(-0.84，-0.50)P<0.000 01]改善情況優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義。文章中對有效率進一步進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，結合療法的療效優(yōu)于玉女煎，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.000 1)。

中醫(yī)治療疾病的特色為辨證論治，然而，本研究包含的7篇文獻中，均未有根據(jù)慢性牙周炎的“證”進行相應治療，只有2篇文獻在慢性牙周炎的中醫(yī)診斷標準中提及證型。同時，本研究納入文獻也較少提及或未說明隨機分配方法和盲法，且對療程也缺少統(tǒng)一規(guī)范。后續(xù)相關的RCT應注重長周期的跟蹤隨訪和臨床療效的觀察、不良反應的檢測并加強試驗設計。本研究納入文獻質量偏低、數(shù)量有限，無外文文獻，且納入文獻干預措施不統(tǒng)一，未有統(tǒng)一完整的結局指標。今后，需要高質量、數(shù)量較多的文獻，為玉女煎治療牙周炎提供更可靠的依據(jù)。