潘 巖, 李潤浦, 徐洋濤, 王艷麗, 田志剛, 馬勝輝

(1. 河北省保定市第二中心醫(yī)院 腫瘤科, 河北 保定, 072750;2. 河北省保定市第二中心醫(yī)院 泌尿外科, 河北 保定, 072750;3. 河北省保定市第二中心醫(yī)院 檢驗科, 河北 保定, 072750;4. 河北省承德市中心醫(yī)院 腫瘤外科, 河北 承德, 067000)

結(jié)直腸癌屬于全球癌癥相關(guān)死亡事件的主要原因[1]。現(xiàn)今臨床應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物一般特異性不高, 單獨檢測難以作為結(jié)直腸癌的診斷依據(jù)[2], 故發(fā)現(xiàn)診斷價值更高的血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行結(jié)直腸癌診斷及預(yù)后評估具有重要意義。糖類抗原19-9(CA19-9)為當(dāng)前結(jié)直腸癌篩查常用腫瘤標(biāo)志物，但單獨診斷效果并不理想[3]。研究[4]表明，惡性腫瘤(包括卵巢癌、肺癌以及口腔癌等)患者內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1(ESM-1)處于過度表達(dá)狀態(tài)，結(jié)直腸癌患者組織以及血清ESM-1亦有異常表達(dá)改變。既往有關(guān)血清ESM-1檢測用于結(jié)直腸癌臨床診斷及其與患者預(yù)后關(guān)系的研究較少。炎癥細(xì)胞與其分泌的炎癥因子可為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供良好環(huán)境[5]。C反應(yīng)蛋白(CRP)為主要炎癥指標(biāo)，大部分腫瘤患者均有升高趨勢[6]。白蛋白(ALB)能夠反映營養(yǎng)狀況，而癌癥患者蛋白質(zhì)代謝存在異常。研究[7]證實, C反應(yīng)蛋白與白蛋白比率(CRP/ALB)能夠用于多種腫瘤患者預(yù)后評估。但關(guān)于CRP/ALB對結(jié)直腸癌診斷價值的研究鮮少。本研究探討CA19-9、ESM-1及CRP/ALB對結(jié)直腸癌的診斷價值及與臨床病理特征、生存時間的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年10月收治的86例結(jié)直腸癌患者(結(jié)直腸癌組)。納入標(biāo)準(zhǔn): 與結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]相符，具有手術(shù)適應(yīng)證，接受根治性手術(shù)，經(jīng)手術(shù)病理證實者; 初診患者; 具有完整臨床資料者; 精神意識正常者。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重臟器疾病等患者; 其他腫瘤患者或者結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)患者; 合并感染性疾病者; 術(shù)前接受放化療者; 失訪者。另選取同期結(jié)直腸良性病變患者50例(經(jīng)臨床觀察、內(nèi)鏡與病理檢查證實，納入良性病變組)與體檢健康者(對照組)50例。所有研究對象均自愿簽署知情同意書。研究符合《赫爾辛基宣言》原則。3組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線資料比較

1.2 方法

在結(jié)直腸病變患者治療前、健康體檢者體檢時，采集空腹靜脈血3 mL, 將其室溫放置1 h后，以2 500轉(zhuǎn)/min的速率離心15 min, 離心半徑16 cm, 分離血清樣本，于-80 ℃冰箱中存儲待測。

1.3 觀察指標(biāo)

應(yīng)用全自動生化分析儀(西門子ADVIA2400)以酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行CA19-9、ESM-1水平測定，以免疫比濁法進(jìn)行CRP水平檢測，并以溴甲酚綠法進(jìn)行ALB測定。以受試者工作特征(ROC)曲線分析中的截斷值為各指標(biāo)界值，達(dá)到界值為高水平。結(jié)直腸癌患者術(shù)后接受定期隨訪，記錄其18個月內(nèi)生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 3組CA19-9、ESM-1、CRP/ALB比較

結(jié)直腸癌組血清CA19-9、ESM-1水平高于良性病變組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 結(jié)直腸癌組CRP/ALB高于良性病變組，且良性病變組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組CA19-9、ESM-1、CRP/ALB比較

2.2 CA19-9、ESM-1、CRP/ALB對結(jié)直腸癌的診斷價值

CA19-9診斷敏感度為67.42%, 特異度為76.03%; ESM-1敏感度為67.42%, 特異度為86.01%; CRP/ALB敏感度為84.92%, 特異度為90.04%; 三者聯(lián)合診斷敏感度為94.18%, 特異度為85.75%。見圖1、表3。

表3 CA19-9、ESM-1和CRP/ALB對結(jié)直腸癌的診斷價值

2.3 不同臨床病理特征患者CA19-9、ESM-1、CRP/ALB比較

CA19-9不同水平患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); ESM-1不同水平患者在TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); CRP/ALB不同水平患者在腫瘤分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同臨床病理特征患者CA19-9、ESM-1、CRP/ALB比較[ n(%)]

2.4 CA19-9、ESM-1、CRP/ALB與病理特征的關(guān)系

CA19-9與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05), ESM-1與TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05), CRP/ALB與腫瘤分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 CA19-9、ESM-1、CRP/ALB與病理特征的關(guān)系

2.5 生存分析

86例患者中位隨訪時間為17個月，死亡14例(16.28%); CA19-9高水平患者中位生存時間為16.02個月, CA19-9低水平患者中位生存時間為17.78個月; ESM-1高水平患者中位生存時間為16.17個月, ESM-1低水平患者中位生存時間17.64個月; CRP/ALB高水平患者中位生存時間為16.27個月, CRP/ALB低水平患者中位生存時間為17.45個月; CA19-9高水平、ESM-1高水平、CRP/ALB高水平患者中位生存時間分別短于CA19-9低水平(χ2=9.890,P=0.002)、ESM-1低水平(χ2=6.566,P=0.010)、CRP/ALB低水平患者(χ2=5.494,P=0.020)。見圖2、圖3、圖4。

2.6 預(yù)后COX回歸分析

分化程度、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、CA19-9、ESM-1、CRP/ALB為結(jié)直腸癌預(yù)后影響因素(P<0.05)。見表6。

表6 患者預(yù)后COX回歸分析

3 討 論

正常情況下，人體CA19-9較少，其微量分布于肝臟組織、腸道、膽組織與胰腺中，隨著消化道腫瘤的出現(xiàn)，其表達(dá)水平升高[9]。本研究中，結(jié)直腸癌組血清CA19-9水平顯著高于其余2組，與上述研究相符，證實結(jié)直腸癌患者血清CA19-9表達(dá)水平異常升高。既往研究[10]表明, CA19-9檢測在胃癌、胰腺癌、腸癌、膽系癌以及肝癌等診斷中具有突出優(yōu)勢，能夠作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，但其單獨診斷特異度低。ESM-1屬于蛋白多糖，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，可參與細(xì)胞黏附的調(diào)節(jié)以及腫瘤進(jìn)展等過程[11]。CRP/ALB常用于系統(tǒng)性炎癥評估，當(dāng)前研究[12]已明確其與腫瘤的關(guān)系，并認(rèn)為其可用于預(yù)后評估。本研究中，結(jié)直腸癌組血清ESM-1、CRP/ALB較其余2組顯著更高，表明ESM-1、CRP/ALB可能有利于結(jié)直腸癌的篩查。以往關(guān)于CRP/ALB對結(jié)直腸癌診斷價值的研究鮮少，本研究創(chuàng)新性進(jìn)行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),CA19-9、ESM-1、CRP/ALB聯(lián)合診斷AUC為0.961, 大于各指標(biāo)單獨檢測，且診斷敏感度與特異度達(dá)94.18%、85.75%, 具有較高診斷效能。

CA19-9與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有關(guān)，能夠用于腫瘤病理特征評估[13]。研究[14]指出, CA19-9表達(dá)水平和結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤分期存在緊密聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn), CA19-9與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，但在腫瘤TNM分期方面無顯著差異。這可能與本次研究病例來源不同、樣本量較少等有關(guān)，有待后續(xù)增加樣本、擴大病例選取范圍進(jìn)一步研究驗證。相關(guān)研究[15-16]表明, ESM-1表達(dá)情況與惡性腫瘤患者預(yù)后、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，并猜測其可能成為預(yù)測患者預(yù)后的新型血清學(xué)標(biāo)志物。本研究中，結(jié)直腸癌患者ESM-1表達(dá)與TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，與上述研究基本一致。ESM-1表達(dá)于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中，主要通過加快細(xì)胞增殖、加快淋巴管與血管產(chǎn)生、誘發(fā)免疫抑制反應(yīng)等機制促進(jìn)腫瘤病灶形成與發(fā)展[17-18]。同時，經(jīng)siDNA沉默腫瘤細(xì)胞里面ESM-1基因，可對結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移與侵襲產(chǎn)生抑制作用，且能通過抑制蛋白激酶B(Akt)/核因子κB(NF-κB)信號通路加快結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡[19]。CRP/ALB越高，表明機體炎癥越嚴(yán)重，營養(yǎng)狀態(tài)越差，因此抗腫瘤免疫力越差[20-21]。研究[22-23]指出, CRP/ALB高與腫瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤臨床分期顯著相關(guān)。本研究顯示, CRP/ALB與結(jié)直腸癌分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。癌癥相關(guān)炎癥主要特征為病灶組織內(nèi)炎癥因子合成及炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致組織重塑、修復(fù)以及血管生成，對癌癥進(jìn)展與轉(zhuǎn)移產(chǎn)生促進(jìn)作用[24-26]。本研究經(jīng)生存分析創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)，高水平CA19-9、ESM-1、CRP/ALB患者術(shù)后中位生存時間顯著更短，且COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，分化程度、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、CA19-9、ESM-1、CRP/ALB為結(jié)直腸癌預(yù)后影響因素，該結(jié)果與病理特征分析趨勢基本一致，證實CA19-9、ESM-1、CRP/ALB與患者預(yù)后有關(guān)，可用于預(yù)后評估。

綜上所述，血清CA19-9、ESM-1聯(lián)合CRP/ALB對結(jié)直腸癌的診斷效能較各指標(biāo)單獨檢測更優(yōu)，且均與腫瘤發(fā)生發(fā)展及患者術(shù)后生存時間密切相關(guān)，其檢測結(jié)果可為結(jié)直腸癌的臨床診斷、病情及預(yù)后評估提供重要依據(jù)。但本研究樣本量較少，且為單中心研究，還需擴大樣本進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步補充論證。