鄧毅凡, 張 晶, 周 瑋

(1. 揚州大學臨床醫(yī)學院/蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 揚州, 225001;2. 揚州大學附屬醫(yī)院 風濕免疫科, 江蘇 揚州, 225001)

類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)作為一種慢性廣泛性炎癥疾病，全球發(fā)病率為0.5%～1.0%, 該病具有病程長、累及組織多、致殘率高等特點，嚴重威脅患者健康[1]。RA患者自身免疫功能紊亂，全身血管受到大量炎癥因子浸潤，導致其主要不良心血管事件發(fā)生率是普通人群的1.5～2.0倍[2]，因此積極研究RA合并冠心病(CHD)的發(fā)病機制并尋找干預靶點是目前研究的熱點。本研究探討RA合并CHD患者冠狀動脈病變程度以及白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-17(IL-17)的水平，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年12月蘇北人民醫(yī)院和揚州大學附屬醫(yī)院門診及住院診治的RA合并CHD患者30例為RA合并CHD組，其中男14例，女16例，平均年齡(63.97±8.81)歲。選取單純CHD患者30例為CHD組，其中男13例，女17例，平均年齡(66.43±7.89)歲。2組患者均經(jīng)冠狀動脈造影術(shù)確診，并行Gensini評分分級。選取單純RA患者30例作為RA組，其中男12例，女18例，平均年齡(65.33±6.95)歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均知情同意。

納入標準: ① 確診CHD患者行冠狀動脈造影術(shù)需提示左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、左主干(LM)、右冠狀動脈(RCA)以及其他分支中，存在1支及以上血管狹窄≥50%; ② RA診斷符合《2018中國類風濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中相關(guān)標準，且均為初診患者; ③ 近3個月內(nèi)未進行手術(shù)治療者; ④ 自愿參加本研究者。排除標準: ① 有急性或慢性感染性疾病等患者; ② 合并心臟瓣膜病、風濕性心臟病、肥厚型心肌病、擴張型心肌病等其他器質(zhì)性心臟病患者; ③ 合并其他風濕免疫系統(tǒng)疾病、重度心肺功能不全、惡性心律失常、肝腎功能不全、腫瘤、外傷、結(jié)核等疾病患者; ④ 無法配合本研究及中途退出研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 冠狀動脈病變分級及評分: 將病變血管狹窄程度評分與對應病變節(jié)段對應賦值相乘后，為該病變節(jié)段評分，所有評分相加即為該患者的Gensini積分。狹窄程度分為<25%、25%～<50%、50%～<75%、75%～<90%、90%～<100%、100%, 分別對應的分值為1、2、4、8、16、32分。不同病變節(jié)段賦值不同分數(shù)，包括左主干為5.0分，左前降支或回旋支近端為2.5分，左前降支中段為1.5分，左前降支遠端、左回旋支中及遠段、右冠狀動脈均為1.0分，其他小分支為0.5分。

1.2.2 RA活動性評價: 采用關(guān)節(jié)疾病活動度評分表(DSA28)評估[3], 通過患者初次確診時C反應蛋白、紅細胞沉降率、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)量計算得出。

1.2.3 IL-6、IL-17檢測: 入院后次日空腹抽血，離心后取血漿標本, -80 ℃冰箱凍存待測。檢測時采用流式熒光法，在不同熒光強度的微球表面使用IL-6、IL-17特異性抗體進行包被，包被后的抗體先分別與血漿樣本中的抗原結(jié)合，再與PE標記的熒光檢測試劑結(jié)合，最后通過測定此雙抗夾心復合物熒光強度獲得樣本中IL-6、IL-17的含量。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料比較

3組患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 RA合并CHD組與CHD組患者Gensini評分比較

RA合并CHD組患者冠狀動脈Gensini評分為(42.63±27.30)分，高于CHD組患者的(29.17±22.07)分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 提示RA合并CHD組患者冠狀動脈病變程度更嚴重。

2.3 3組患者外周血IL-6、IL-17水平比較

RA合并CHD組患者IL-6、IL-17水平高于RA組、CHD組, RA組患者IL-6、IL-17水平高于CHD組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 3組患者外周血IL-6、IL-17水平比較 pg/mL

2.4 Gensini評分與IL-6、IL-17水平的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示, Gensini評分與IL-6、IL-17水平呈正相關(guān)(r=0.351、0.545,P=0.006、0.001), 患者冠狀動脈病變程度會隨著IL-6、IL-17水平升高而加重。

3 討 論

RA作為一種自身免疫性疾病，易造成關(guān)節(jié)、骨骼、結(jié)締組織、心血管系統(tǒng)等多臟器損傷[4]。在長期的隨訪中[5]發(fā)現(xiàn), RA患者罹患心血管疾病的風險更高，其中急性心肌梗死已成為RA患者的主要死亡原因(占死亡病例數(shù)的10%～30%)。既往研究[6]通過比較RA合并CHD患者嚴重病變冠狀動脈血管與RA患者循環(huán)T細胞，發(fā)現(xiàn)兩者相似，證明了RA與冠狀動脈的病變擁有相似的特定免疫反應。

炎癥因子作為RA以及冠狀動脈粥樣硬化的共同病理基礎(chǔ)，是重要的致病因素，尤其是白細胞介素家族的成員[7]。IL-6作為一種多功能細胞因子，在急性炎癥反應、血管生成、B細胞和T細胞分化等方面發(fā)揮了重要作用[8]。IL-17則是由CD4+T輔助細胞亞群Th17產(chǎn)生的促炎細胞因子，是不同于Th1和Th2亞群的一種新型細胞譜系，參與T細胞活化和炎癥因子網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系[9]。正常情況下，外周循環(huán)中的IL-6、IL-17均維持在較低水平，而在RA患者中，由于免疫功能紊亂，外周循環(huán)以及滑膜組織中IL-6明顯增高。研究[10]發(fā)現(xiàn)，瘦素可以通過信號傳導子和轉(zhuǎn)錄活化子1(STAT1)和信號傳導子和轉(zhuǎn)錄活化子3(STAT3)的激活來增加IL-6的表達，促進后者在滑膜成纖維細胞中的分泌，高濃度的IL-6也提高了CD4+CXCR5+ICOS+T細胞的數(shù)量(一類T輔助細胞)，導致RA的活動度提高。除此之外, IL-6可以通過CD4+T細胞的轉(zhuǎn)錄因子RORγt以及STAT3和IL-17發(fā)生聯(lián)動，促進CD4+T細胞向Th17轉(zhuǎn)化以及IL-17釋放[11]。IL-17作為炎癥通路的“中轉(zhuǎn)站”，觸發(fā)核因子κB(NF-κB)通路，刺激B細胞、巨噬細胞等多種免疫細胞，釋放對應炎癥及破壞性細胞因子，包括基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)和IL-6等。MMP是軟骨破壞的“致命兇手”，可降解細胞外基質(zhì)的所有成分，加重病變關(guān)節(jié)的破壞[12]。

在冠狀動脈粥樣硬化中, IL-6的作用貫穿病程始終。在早發(fā)CHD患者中發(fā)現(xiàn), IL-6的水平與動脈內(nèi)徑、右心室舒張容積表現(xiàn)呈負相關(guān)性[13]。在針對冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊的研究[14]中發(fā)現(xiàn)，易破裂斑塊的纖維帽膠原纖維上血管平滑肌細胞減少是多種炎癥因子不斷侵襲導致的，其中IL-6和IL-17能增強對應炎癥的細胞黏附蛋白、趨化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCL10)表達，進而導致炎癥細胞粘連，促使MMP高表達，從而導致斑塊不穩(wěn)定等心血管不良事件。此外, IL-17還可以通過激活caspase-3和caspase-9, 增加Bax與Bcl-2比值誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡，加重內(nèi)皮功能損傷，炎癥持續(xù)化導致冠狀動脈病變程度和范圍擴大[15-16]。冠狀動脈粥樣硬化病變與血管壁的局部炎癥有關(guān)，各種炎癥介質(zhì)降低內(nèi)皮屏障功能，從而觸發(fā)了炎癥因子釋放的多種聯(lián)級反應，導致冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈鈣化甚至急性心肌梗死的出現(xiàn)。在RA患者外周循環(huán)中，高水平的炎癥因子恰巧成為了冠狀動脈粥樣硬化病變的“溫床”，這種系統(tǒng)性炎癥增加了冠狀動脈局部炎癥的發(fā)生概率[17-18], 并且可能導致RA合并CHD患者主要不良心血管事件的發(fā)生，出現(xiàn)致死率、致殘率居高不下的情況。

綜上所述，在RA病程以及活動性無差異的情況下, RA合并CHD患者外周血IL-6、IL-17水平以及冠狀動脈病變程度高于單純RA以及單純CHD患者，且兩者存在正相關(guān)性。因此IL-6聯(lián)合IL-17檢測有助于評估RA合并CHD患者的冠狀動脈病變程度，為盡早臨床干預提供新靶標。