侯光營 苗珺珺 胡建偉 郜蕾 張永俠 袁香坤

宮頸癌是我國常見的婦科惡性腫瘤之一，根據(jù)2018 FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅡB～ⅣA期患者約占85%［1］。目前局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療+近距離放療［2］。同步放化療雖然能提高宮頸癌的治療效果，但是對(duì)局部晚期宮頸癌療效較差［3］。3D打印模板技術(shù)根據(jù)患者腫瘤大小、位置等信息，打印出高度個(gè)體化的模板以引導(dǎo)近距離治療。近期有研究發(fā)現(xiàn)，3D打印模板引導(dǎo)的插植放射治療在局部晚期宮頸癌治療中顯示了較好的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)［4］。微波深部熱療利用微波加熱深部組織，通過熱生物效應(yīng)達(dá)到治療腫瘤的目的。有研究報(bào)道，放療聯(lián)合微波深部熱療可進(jìn)一步提高宮頸癌的局部控制率［5］。然而，目前鮮見有關(guān)3D打印模板引導(dǎo)的插植放射治療與微波深部熱療聯(lián)合治療宮頸癌的報(bào)道。本研究通過探討3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板插植放射治療聯(lián)合深部熱療應(yīng)用于局部晚期宮頸癌的近期療效，以期明確其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2018年6月至2020年12月于河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院治療的80例宮頸癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴初治，根據(jù)2018 FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)為ⅡB～ⅣA期；⑵根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量病灶且病灶最大徑≥4 cm；⑶預(yù)期生存期＞3個(gè)月；⑷體力狀況（PS）評(píng)分為0分或1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有放療禁忌證；⑵無法耐受同步放化療；⑶合并其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2018074），所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 同步放化療 所有患者均采用相同的外照射及同步化療，同步放化療后將入組患者按1∶1隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和單純治療組。外照射采用Elekta（瑞典醫(yī)科達(dá)公司）6 MV-X電子直線加速器行盆腔野三維適形調(diào)強(qiáng)放療，50.4 Gy/28次，5次/周。同步化療：40 mg/m2順鉑，1次/周，共3～5次。

1.2.2 后裝放射治療 兩組患者接受15次外照射后進(jìn)行近距離放射治療。采用Elekta高劑量率192Ir后裝放療機(jī)，大體腫瘤靶區(qū)照射劑量為30～36 Gy，5～6次，6 Gy/次，1次/周。所有治療計(jì)劃均滿足放射治療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）關(guān)于宮頸癌根治性放療的劑量要求［6］。其中，單純治療組患者采用傳統(tǒng)通用施源器行三維腔內(nèi)后裝放療。聯(lián)合治療組患者于3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板［7］引導(dǎo)下進(jìn)行放射治療，具體步驟：⑴根據(jù)患者陰道長短、寬度選擇不同型號(hào)的陰道3D定位模板進(jìn)行CT模擬定位。⑵定位圖像傳入Oncentra Brachy TPS計(jì)劃系統(tǒng)，結(jié)合治療前盆腔MR勾畫腫瘤靶區(qū)及危及器官，在三維空間上設(shè)計(jì)模擬針道及預(yù)留備用針道，見圖1。數(shù)字建模后圖像通過啟麟數(shù)據(jù)云平臺(tái)Ucloud V2.3.7上傳至計(jì)劃系統(tǒng)Prowess Panther，V4.72。⑶將數(shù)據(jù)導(dǎo)入模板制作系統(tǒng)Unicorn 3D template system V3.1，建立三維模型，輸入3D打印機(jī)（EP-A650），打印出與患者陰道適形且?guī)в嗅樀牢恢眯畔⒌?D微創(chuàng)導(dǎo)向模板，見圖2。⑷治療前留置導(dǎo)尿管及椎管內(nèi)麻醉，將3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板插入陰道，確保模板與皮膚貼合固定。將插植針插入預(yù)設(shè)主要導(dǎo)向針道。根據(jù)CT掃描結(jié)果調(diào)整插植針位置及深度。⑸將CT圖像傳入Oncentra Brachy TPS計(jì)劃系統(tǒng)，重建治療靶區(qū)、針道、危及器官數(shù)字模型，制定放療計(jì)劃并實(shí)施治療，見圖3。

圖1 三維模擬針道設(shè)計(jì)Fig.1 Design of 3D simulation needle track

圖2 打印完成的3D微創(chuàng)導(dǎo)向模板Fig.2 Printed 3D-printed minimally invasived-guited template

圖3 插植治療的劑量分布Fig.3 Dose distribution of implantation radiotherapy

1.2.3 微波深部熱療 聯(lián)合治療組患者于每次插植治療結(jié)束2 h內(nèi)，采用微波腫瘤熱療儀（江蘇諾萬醫(yī)療設(shè)備有限公司，注冊(cè)證編號(hào)為國械注準(zhǔn)20193091535，型號(hào)規(guī)格為N-9001型）進(jìn)行微波深部熱療，機(jī)頭為Φ30宮頸輻射器，治療溫度為（40±1）℃，60 min/次，工作頻率為60～100 W。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定

觀察兩組患者后裝近距離放射治療計(jì)劃中高危臨床靶區(qū)（HR-CTV）的V100、D90、周圍危及器官膀胱和直腸D2cm3等指標(biāo)，以及放射性膀胱炎和放射性直腸炎的發(fā)生情況。其中V100定義為100%處方劑量所覆蓋的靶區(qū)體積占靶區(qū)總體積的百分比；D90為90%的靶區(qū)體積接受的放療劑量；D2cm3為2 cm3體積所接受的照射劑量。

治療結(jié)束2個(gè)月后，所有患者均復(fù)查盆腔核磁并進(jìn)行體格檢查，采用WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中完全緩解（complete remission，CR）定義為靶病灶消失且維持4周以上；部分緩解（partial remission，PR）定義為靶病灶2個(gè)最大垂直徑乘積之總和減少≥50%且維持4周以上；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）定義為腫瘤面積增加＞25%且維持4周以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）定義為腫瘤病灶變化介于PR和PD之間。不良反應(yīng)采用RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分類資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，靶區(qū)及危及器官的劑量學(xué)分析采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

共80例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，其中聯(lián)合治療組和單純治療組每組40例。兩組患者年齡、腫瘤分期、病理類型、化療次數(shù)和腫瘤最大徑等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 近期療效

治療結(jié)束2個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估，聯(lián)合治療組獲CR 37例（92.5%，37/40），PR 3例（7.5%，3/40）；單純治療組獲CR 29例（72.5%，29/40），PR 8例（20%，8/40），SD 3例（7.5%，3/40）。聯(lián)合治療組的局部CR率明顯高于單純治療組（χ2=4.242，P=0.039），但PR率和SD率無明顯差異（χ2=2.635，P=0.193；χ2=3.117，P=0.241）。

2.3 劑量分布

本研究共制定439次后裝放療計(jì)劃，其中單純治療組共施行通用施源器三維腔內(nèi)后裝放療230次；聯(lián)合治療組施行組織間插植放療共209次，其中1例患者因不能耐受椎管內(nèi)麻醉，局麻下行3次插植治療后退出聯(lián)合治療。與單純治療組治療計(jì)劃比較，聯(lián)合治療組 HR-CTV 的 V100、D90均明顯升高［（79.83±6.31）%vs（87.35±4.38）%，t=6.685，P＜0.001；（5.89±0.24）Gyvs（6.32±0.21）Gy，t=7.584，P＜0.001］。聯(lián)合治療組危及器官直腸D2cm3的平均劑量明顯低于單純治療組［（3.25±0.36）Gyvs（3.50±0.27）Gy，t=-3.406，P=0.002］，但膀胱D2cm3的平均劑量與單純治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（4.37±0.25）Gyvs（4.42±0.18）Gy，t=-0.961，P=0.343］。同一患者在3D打印個(gè)體化模板引導(dǎo)下后裝治療與通用施源器后裝治療的靶區(qū)劑量分布情況見圖4。

圖4 不同引導(dǎo)方式下的近距離放射治療的劑量體積直方圖Fig.4 Dose-volume histogram of brachytherapy under different guidance modes

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間的放射治療不良反應(yīng)均以1～2級(jí)為主，經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解，未影響后續(xù)治療。與單純治療組比較，聯(lián)合治療組患者1～2級(jí)放射性直腸炎和放射性膀胱炎以及3級(jí)放射性膀胱炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；但3級(jí)放射性直腸炎發(fā)生率明顯低于單純治療組（2.5%vs15.0%，χ2=3.914，P=0.048）。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況［n（%）］Tab.2 Adverse reactions between the two groups［n(%)］

3 討論

局部晚期宮頸癌的主要治療手段為同步放化療聯(lián)合近距離放療，其中近距離治療是標(biāo)準(zhǔn)宮頸癌根治性放療的重要組成部分［8］。近距離后裝放射治療能將施源器直接作用于病灶，提高腫瘤的受照射劑量，從而達(dá)到更好的治療效果。但有研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)通用施源器對(duì)局部大腫塊宮頸癌的靶區(qū)覆蓋往往不理想［9-10］。YOSHIDA等［11］也認(rèn)為單純腔內(nèi)放療適用于HR-CTV體積＜16.1 cm3的腫瘤，但對(duì)于較大腫瘤腔內(nèi)放療劑量曲線分布欠佳。目前研究顯示，組織間插植在局部腫塊巨大、宮旁及盆壁受侵患者中具有優(yōu)勢(shì)。但是傳統(tǒng)的徒手三維插植腔內(nèi)近距離放療以參考點(diǎn)評(píng)價(jià)和分析劑量，極易造成劑量分布不均，正常組織受照劑量超量，腫瘤區(qū)漏照射等問題［12］。目前，基于3D打印模板引導(dǎo)的插植近距離放射治療在劑量學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)，使其成為宮頸癌近距離放射治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。有研究報(bào)道，在局部晚期宮頸癌中，采用3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板引導(dǎo)的組織間插植近距離放療，靶區(qū)覆蓋率較好，且能保證靶區(qū)覆蓋適形度，顯示了高度的個(gè)性化治療特點(diǎn)［13］。王鳳玫等［14］應(yīng)用3D打印技術(shù)引導(dǎo)宮頸癌個(gè)體化近距離放療也取得了良好的局部控制和安全性，納入的25例患者有效率高達(dá)84.00%，且未見2級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生。

腫瘤熱療的基本原理是利用物理能量加熱腫瘤組織使之達(dá)到治療溫度，能促使腫瘤細(xì)胞凋亡，且對(duì)正常組織損傷輕微。放療與深部熱療的聯(lián)合在腫瘤生物學(xué)方面有協(xié)同和互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，研究發(fā)現(xiàn)熱療與放化療的聯(lián)合可顯著提高宮頸癌患者的5年控制率［15］。眾所周知，腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中處于不同細(xì)胞周期，可將其分為G1期、S期、G2期、M期、G0期。放療對(duì)處于G2/M期的腫瘤細(xì)胞較敏感，而熱療對(duì)處于S期的腫瘤細(xì)胞較敏感，這也是放療與熱療合理結(jié)合可增加腫瘤治療效果的理論基礎(chǔ)［16］。LUTGENS等［17］發(fā)現(xiàn)熱療聯(lián)合放療明顯提高局部晚期宮頸癌的局部控制率和遠(yuǎn)期生存，3年局部復(fù)發(fā)率顯著降低，且不提高3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率。本課題組前期研究觀察了3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板在術(shù)后中心型復(fù)發(fā)性宮頸癌三維插植后裝治療中的療效，發(fā)現(xiàn)該法不僅定位準(zhǔn)確，可重復(fù)治療，而且插植操作時(shí)間短，有效降低了直腸和膀胱的受照劑量，總體并發(fā)癥少而輕，且腫瘤縮小明顯，展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景［18］。在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步將3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板引導(dǎo)的組織間插植近距離放療與微波深部熱療聯(lián)合應(yīng)用于局部晚期宮頸癌患者的治療，并與傳統(tǒng)通用施源器行三維腔內(nèi)后裝放療相比，結(jié)果聯(lián)合治療也顯示了良好的近期療效和劑量優(yōu)勢(shì)。首先，聯(lián)合治療組患者局部控制率明顯提高，CR率明顯高于單純治療組；其次，聯(lián)合治療組的靶區(qū)劑量更優(yōu)化，其中HR-CTV的V100、D90均較單純治療組明顯升高，在危及器官的照射劑量上，膀胱未顯示明顯優(yōu)勢(shì)，但直腸受照劑量明顯降低；再次，總體上兩組患者的不良反應(yīng)均較輕微，且經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解，但聯(lián)合組的3級(jí)放射性直腸炎發(fā)生率更低，進(jìn)一步說明了聯(lián)合組在直腸照射中具有劑量優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，3D打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板引導(dǎo)的組織間插植近距離放療聯(lián)合微波深部熱療治療局部晚期宮頸癌較傳統(tǒng)三維后裝治療可獲得更好的近期療效，靶區(qū)照射劑量更高，危及器官直腸的受照劑量更低，具有良好的臨床應(yīng)用前景。但本研究為單中心、小樣本回顧性研究，且因隨訪時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效尚未明確，仍需后續(xù)研究進(jìn)一步探索。