袁芳 傅應(yīng)云

藥物引起的肺損傷是藥物在呼吸系統(tǒng)包括肺、支氣管、肺血管及胸膜等出現(xiàn)的不良反應(yīng)的總稱。其中藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病(drug-induced interstitial lung disease，DI-ILD)是藥物性肺損傷中的常見不良反應(yīng)。然而，與藥物性肝損傷和藥物性腎損傷相比，藥物性肺損傷遠(yuǎn)沒有引起臨床醫(yī)生包括呼吸科醫(yī)生的重視。但隨著新型抗腫瘤靶向藥物和生物治療制劑的研發(fā)與應(yīng)用，DI-ILD的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢，且各年齡組均可發(fā)生DI-ILD。其中老年患者DI-ILD發(fā)病風(fēng)險較高，可能與老齡患者腎臟排泄功能降低、肝臟血流灌注減少以及整個機(jī)體代謝功能發(fā)生改變有關(guān)。DI-ILD的性別差異與藥物種類有關(guān)。長期使用呋喃妥因預(yù)防尿路感染而發(fā)生DI-ILD的患者，女性占多數(shù)[1]。使用培美曲塞、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR) 靶向藥物治療的患者中，男性患者發(fā)生率高較高[2,3]。此外，DI-ILD的發(fā)病存在種族、地域差異，如吉非替尼誘發(fā)的ILD在日本的發(fā)病率明顯高于世界其他地區(qū)，這可能與日本患者特有的體質(zhì)以及環(huán)境因素有關(guān)[2]。筆者發(fā)現(xiàn)臨床上關(guān)于DI-ILD的研究不多，發(fā)病機(jī)制方面更是如此，同時考慮到臨床醫(yī)師會比較關(guān)注DI-ILD的相關(guān)藥物，因此本綜述將著重于DI-ILD的臨床常見藥物及發(fā)病機(jī)制兩方面進(jìn)行。

1 DI-ILD相關(guān)藥物

誘發(fā)ILD的藥物種類眾多，抗腫瘤藥物是導(dǎo)致 DI-ILD 的主要原因，占病例的23%～51%，其他依次為改變疾病的抗風(fēng)濕藥(6%～72%)、抗生素(6%～26%)、非類固醇消炎藥(0～23%)。而在法蘭德斯 ILD 注冊中心，DI-ILD最常見的原因是胺碘酮，其次是硝基呋喃妥因[4]。見表1。

表1 導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的常見藥物

1.1 抗腫瘤藥物 在抗腫瘤藥物中，導(dǎo)致間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)的常見藥物包括博來霉素、吉西他濱、EGFR靶向藥物、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)以及既可以治療腫瘤性疾病可以治療風(fēng)濕性疾病的甲氨蝶呤[4]。其中吉西他濱相關(guān)的ILD的發(fā)病率約為1.1%，2、3和4級反應(yīng)的發(fā)生率分別為25%，64%和11%，4級反應(yīng)患者雖需在重癥監(jiān)護(hù)室接受治療，但未出現(xiàn)死亡病例[7]。Hamada等[6]報道，吉西他濱誘發(fā)的ILD，需要住院治療的重癥患者死亡率高達(dá) 20%。EGFR靶向藥物方面，帕尼單抗誘發(fā)的ILD發(fā)生率為1.3%，死亡率為51.3%，尤其是彌漫性肺泡損傷患者，死亡率高達(dá)83.3%[3,18]。西妥昔單抗誘發(fā)的ILD發(fā)病風(fēng)險與帕尼單抗相當(dāng)[8]。吉非替尼或厄洛替尼治療的患者，DI-ILD總體發(fā)生率為0.23%，而日本吉非替尼誘發(fā)的 ILD 發(fā)生風(fēng)險明顯升高，達(dá)到3%～5%，但致命性ILD事件的比例基本相似，約為37%[9,10]。mTOR則是參與細(xì)胞生長增殖、細(xì)胞代謝和血管生成的細(xì)胞內(nèi)信號通路的中央調(diào)節(jié)劑，其中依維莫司相關(guān)肺損傷HRCT 均表現(xiàn)出肺部毛玻璃樣改變，放射學(xué)模式上以隱源性機(jī)化性肺炎最常見，其次為非特異性間質(zhì)性肺炎，下肺受累的范圍較上、中肺更為廣泛[19]。ICI誘發(fā)ILD的風(fēng)險與既往病史、腫瘤部位及藥物種類密切相關(guān)。既往史方面，有哮喘/慢性阻塞性肺疾病病史、胸腔放療史患者，更容易發(fā)生藥物相關(guān)免疫性肺炎[20]。疾病方面，與黑色素瘤和腎細(xì)胞癌相比，ICI治療非小細(xì)胞肺癌ILD的發(fā)病率更高[21]。藥物方面，PD-1 抑制劑比PD-L1 抑制劑更容易誘發(fā)ILD[22]。在影像學(xué)上常表現(xiàn)為磨玻璃影(81.3%)及結(jié)節(jié)影(53.1%)，ILD類型則以組織性肺炎(23.4%)和超敏性肺炎(15.6%)最為常見[23]。沙利度胺雖屬于免疫調(diào)節(jié)劑，但因具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用，從而具有抗腫瘤作用?；颊咴谑褂蒙忱劝分委熀蟪霈F(xiàn)呼吸困難，胸部CT出現(xiàn)磨玻璃影和結(jié)節(jié)影改變，肺泡灌洗液提示淋巴細(xì)胞比例升高，未見感染性疾病證據(jù)，停藥后癥狀及胸部CT表現(xiàn)均完全消失[24]。但相反，也有體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明，沙利度胺對間質(zhì)性肺炎具有治療作用[25]。

1.2 改變病情的抗風(fēng)濕藥物 甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的競爭性抑制劑，常被用作治療腫瘤性疾病、風(fēng)濕性疾病等。盡管認(rèn)為甲氨蝶呤可以導(dǎo)致肺毒性，但許多接受甲氨蝶呤治療的患者常同時接受多種藥物治療或其他療法，難以確定甲氨蝶呤在其中的具體作用，其真實(shí)發(fā)病率難以確定。同時，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的結(jié)締組織疾病本身也可導(dǎo)致間質(zhì)性肺病，難以確定藥物與間質(zhì)性肺炎之間的關(guān)系，不易準(zhǔn)確獲得抗風(fēng)濕藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病的發(fā)病率。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報道，接受甲氨蝶呤治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有0.43%發(fā)生了DI-ILD[26]。而一項(xiàng)關(guān)于來氟米特的綜述報道，有甲氨蝶呤治療史或ILD病史或具備這兩種病史的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，有82%的患者在接受治療的20周內(nèi)出現(xiàn)來氟米特誘發(fā)的肺炎，死亡率為19%[14]。生物制劑相關(guān)ILD方面，國外一項(xiàng)病例分析報道，89%的病例發(fā)生在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，其中腫瘤壞死因子抑制劑(如依那西普 、英夫利昔單抗)相關(guān)占絕大部分，發(fā)生中位時間為26周，ILD類型以普通間質(zhì)性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎及組織性肺炎居多[27]。此外，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療過程中，利妥昔單抗、托珠單抗等藥物的使用也有誘發(fā)或加重原有間質(zhì)性肺病的相關(guān)報道[28]。

1.3 抗心律失常藥物 抗心律失常藥物較常提及可引起ILD的代表藥物是胺碘酮。胺碘酮可以通過直接細(xì)胞毒性作用、免疫損傷引起肺毒性，而肺毒性最常見的表現(xiàn)形式為DI-ILD。年齡是胺碘酮誘發(fā)的ILD的常見危險因素，與<60歲的患者相比，每增加10歲，危險性可增加3倍[29]。病理學(xué)上，胺碘酮相關(guān)間質(zhì)性肺病可表現(xiàn)為空泡化的組織細(xì)胞在肺泡內(nèi)聚集，腫脹的組織細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可見胺碘酮的特征性包裹體[30]。部分患者出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎和肺組織淋巴樣增生[31]。決奈達(dá)隆為胺碘酮類似物，但是通過結(jié)構(gòu)上的調(diào)整，降低了親脂性及縮短了半衰期，被認(rèn)為其毒性較胺碘酮減小，但仍有相關(guān)的間質(zhì)性肺炎的病例報道，但在停藥及使用糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)[32]。

1.4 其他藥物 盡管DI-ILD以抗腫瘤藥物、改變病情的抗風(fēng)濕藥物常見，但臨床上也不乏抗生素、調(diào)脂藥等藥物引起的ILD的報道?？股胤矫?，雖然多種抗生素被認(rèn)為可以導(dǎo)致ILD，但國外相關(guān)報道中以呋喃妥因較多見，其ILD類型包括閉塞性細(xì)支氣管炎組織性肺炎、急性/亞急性間質(zhì)性肺炎，肺功能可表現(xiàn)為肺通氣量下降、彌散功能減退，經(jīng)停藥及使用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀、影像學(xué)及肺功能均較前好轉(zhuǎn)[33,34]。目前報道的調(diào)脂藥物相關(guān)ILD以他汀類藥物(3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)多見，肺活檢可見雙肺間質(zhì)彌漫浸潤，部分患者出現(xiàn)蜂窩狀改變，支氣管肺活檢可見肺泡壁以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤[35]。其中的發(fā)病機(jī)制可能為他汀類藥物促進(jìn)巨噬細(xì)胞中線粒體活性氧的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)了NLRP3炎性體的活化，進(jìn)而激活caspase-1依賴的IL-1B和IL-18的分泌，最終加劇了肺部炎癥及肺纖維化進(jìn)程[36]。

2 發(fā)病機(jī)制

對于DI-ILD的發(fā)病機(jī)制，筆者所見資料中尚未完全明確。目前認(rèn)為DI-ILD的發(fā)病機(jī)制主要為免疫損傷作用和涉及氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子釋放、直接細(xì)胞毒性作用及肺泡修復(fù)機(jī)制受損的細(xì)胞毒性作用方面。

2.1 細(xì)胞毒性作用

2.1.1 氧化應(yīng)激:氧化應(yīng)激的發(fā)生與活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平的病理性升高密切相關(guān)。ROS是線粒體正常代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持過程的副產(chǎn)品。生理?xiàng)l件下，ROS的生成和清除之間的平衡受到高度控制。當(dāng)生成的ROS無法通過內(nèi)源性抗氧化劑正常清除，則會導(dǎo)致ROS升高，超過生理性閾值通常稱為“氧化應(yīng)激”的過程。ROS可以通過如下方面對組織細(xì)胞造成可逆性和不可逆性損傷[37]。一方面，ROS可以直接攻擊細(xì)胞和組織的生物膜，增加肺泡毛細(xì)血管的通透性，導(dǎo)致肺組織間滲出增加，同時還可刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原纖維的形成，導(dǎo)致肺組織變性和壞死。另一方面，ROS可以直接損傷DNA和在促進(jìn)肺組織細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)。有報道，萘以及吉非替尼可以通過增加ROS水平導(dǎo)致肺損傷，而抗氧化劑的使用可以明顯緩解甚至逆轉(zhuǎn)該過程[38]。他汀類藥物相關(guān)ILD的發(fā)生也被認(rèn)為是線粒體活性氧增加導(dǎo)致了氧化應(yīng)激的一系列反應(yīng)，從而促進(jìn)或者加劇了肺部炎癥及肺纖維化的發(fā)展[36]。

2.1.2 細(xì)胞因子的釋放:DI-ILD的發(fā)生還可涉及細(xì)胞因子的參與，IL-38、TGF-β、IL-17B、IFN-c等細(xì)胞因子相繼被報道與DI-ILD的發(fā)生有平行相關(guān)關(guān)系[39-42]。其中利妥昔單抗導(dǎo)致的ILD被認(rèn)為與 TNF-α水平的升高有關(guān)[43]。肺中TNF-α的主要來源于巨噬細(xì)胞，同時可以由激活的上皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放。TNF-α可以通過以下3個方面引起肺部損傷甚至發(fā)展為肺纖維化[44]。①促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生。TNF-α可以刺激血小板活化因子、二十烷的釋放，上調(diào)白細(xì)胞粘附分子、內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子-1，促進(jìn)血管舒張、白細(xì)胞的粘附和遷移到損傷部位導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。同時TNF-α可以激活氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子,上調(diào)炎癥基因的表達(dá)。②TNF-α可以刺激線粒體釋放活性氧、細(xì)胞色素、鞘磷脂酶等激活促凋亡的關(guān)鍵酶胱天蛋白酶的合成，其產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用可以促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。③TNF-α可以活化轉(zhuǎn)錄因子AP-1和上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1刺激上皮細(xì)胞增殖以及上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶和TGF-β的表達(dá)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的局部積累和膠原蛋白沉積以促進(jìn)纖維化。國外進(jìn)行的一項(xiàng)包含體內(nèi)及體外試驗(yàn)的研究表明，IL-24的缺乏可能通過減少肺內(nèi)M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量而減少了TGF-β1的表達(dá)，從而減弱了Smad2/3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使得成纖維細(xì)胞的分化和增殖過程受限制，故與肺纖維化進(jìn)展相關(guān)的纖連蛋白及膠原Ⅰ的表達(dá)也相應(yīng)減少了[45]。這是IL-24抑制或減輕肺纖維化進(jìn)程的大致過程。同時該試驗(yàn)還表明，IL-24和IL-4具有協(xié)同作用，兩者共同減少或缺乏對DI-ILD的進(jìn)展具有更加明顯的抑制作用[45]。

2.1.3 EGFR作用被抑制:EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，廣泛分布于哺乳動物的細(xì)胞表面，尤其是上皮細(xì)胞，通過腫瘤壞死因子對其的反向激活作用，兩者共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、增殖、遷移和分化過程平衡，從而維持和修復(fù)上皮組織屏障，當(dāng)然這個過程依賴于EGFR表達(dá)及磷酸化過程正常進(jìn)行。EGFR在正常細(xì)胞表面表達(dá)，但在許多實(shí)體腫瘤中存在著高表達(dá)或異常表達(dá)的情況?；诖?，EGFR已成為癌癥治療的分子靶標(biāo)。臨床研究表明，既往存在肺纖維化的患者接受EGFR靶向藥物治療時發(fā)生DI-ILD風(fēng)險明顯升高。這可能是由于腫瘤壞死因子明顯表達(dá)甚至過度表達(dá)時，細(xì)胞存活的平衡被打破，導(dǎo)致肺部炎癥及肺纖維化的發(fā)生。此時由腫瘤壞死因子參與的EGFR磷酸化過程已被抑制，在這基礎(chǔ)上使用EGFR抑制劑，產(chǎn)生對蛋白激酶B和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的抑制作用及對p38MAP激酶的激活，進(jìn)一步打破細(xì)胞存活的平衡過程，促進(jìn)了炎性因子的浸潤，加劇了ILD的進(jìn)展。因此，對于患者存在炎性因子活躍的情況時，如合并肺炎、慢性阻塞性肺疾病，在選擇EGFR靶向藥物治療時，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎[46]。

2.1.4 直接細(xì)胞毒性作用:直接細(xì)胞毒性作用也是DI-ILD發(fā)生的重要因素之一。藥物尤其是細(xì)胞毒性藥物，更容易誘發(fā)ILD。在動物實(shí)驗(yàn)中，博來霉素常常會導(dǎo)致抗凋亡介質(zhì)BCL-xL表達(dá)降低，促凋亡介質(zhì)bcl-2相關(guān)X蛋白表達(dá)的升高，同時促進(jìn)后者從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體，導(dǎo)致了肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞內(nèi)的線粒體腫脹以及功能的下降，促進(jìn)線粒體的凋亡。博來霉素還會下調(diào)與線粒體代謝有關(guān)的調(diào)節(jié)因子PINK1水平，使得功能失調(diào)的線粒體不能被有效處理因而加重肺纖維化的進(jìn)程。而外源性補(bǔ)充的甲狀腺激素，因能夠有效減少了肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的凋亡和保護(hù)細(xì)胞內(nèi)線粒體不受破壞，明顯降低了羥脯氨酸的水平，減弱了纖維化的程度。由此可以推測博來霉素可以通過直接損傷線粒體，導(dǎo)致線粒體數(shù)目減少及功能障礙，導(dǎo)致纖維化的發(fā)生[47]。

2.2 免疫損傷 免疫損傷所致DI-ILD屬于藥物超敏反應(yīng)(drug hypersensitivity,DHR)范疇。DHR是指由藥物誘發(fā)的異常的、過高的免疫應(yīng)答。目前對于藥物相關(guān)的ILD的免疫損傷機(jī)制并不明確。根據(jù)研究報道，2型免疫反應(yīng)在間質(zhì)性肺病尤其是肺纖維化進(jìn)程中扮演重要角色[48]。

2.2.2 參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞及相應(yīng)機(jī)制

2.2.2.1 巨噬細(xì)胞影響基質(zhì)的形成和降解:巨噬細(xì)胞可以通過影響基質(zhì)形成和代謝過程影響纖維化的進(jìn)程。①IL-4和IL-13活化的巨噬細(xì)胞可以利用精氨酸酶生成脯氨酸，后者是膠原蛋白的重要成分。②巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)可以控制基質(zhì)降解來調(diào)節(jié)纖維化的發(fā)生發(fā)展。IL-4和IL-13活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-12會抑制有膠原蛋白降解作用的MMP-2，MMP-9和MMP-13的表達(dá)，從而促進(jìn)纖維化的發(fā)生。③巨噬細(xì)胞本身具有調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長、分化的關(guān)鍵作用。

2.2.2.2 嗜酸性粒細(xì)胞:有研究認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞在雙調(diào)蛋白刺激下會加速肺纖維化的進(jìn)程[49]。雙調(diào)蛋白是上皮生長因子蛋白的成員之一，有助于促進(jìn)組織修復(fù)。在肺中，雙調(diào)蛋白可以促進(jìn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖并增加粘蛋白的產(chǎn)生。嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)EGF受體，雙調(diào)蛋白的刺激則會影響轉(zhuǎn)錄的重新編碼，引起包括Spp1在內(nèi)的炎癥基因的上調(diào)，其中Spp1負(fù)責(zé)編碼骨橋蛋白，非膠原細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分。另有研究認(rèn)為，嗜酸性粒細(xì)胞本身具有抑制抗原呈遞及Th2的激活抑制2型免疫反應(yīng)的作用，只有當(dāng)炎性反應(yīng)過度進(jìn)行時，過多的嗜酸性粒細(xì)胞才會產(chǎn)生細(xì)胞毒性，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生[48]。

2.2.2.3 上皮細(xì)胞幾丁質(zhì)酶表達(dá)異常:幾丁質(zhì)是一種多糖物質(zhì)，在植物和無脊柱動物中廣泛存在。哺乳動物雖不能產(chǎn)生幾丁質(zhì)，但可以合成幾丁質(zhì)酶，降解環(huán)境中的幾丁質(zhì)，而幾丁質(zhì)表面具有糖蛋白抗原，降解過程異?？赡苷T發(fā)免疫反應(yīng)的發(fā)生。有動物實(shí)驗(yàn)表明，小鼠的幾丁質(zhì)酶缺乏會自發(fā)地發(fā)生肺纖維化，在增強(qiáng)幾丁質(zhì)酶的活性后可得到緩解。同時在部分間質(zhì)性肺病患者的肺組織中，可見異常的幾丁質(zhì)沉積[50]?？梢酝茰y，間質(zhì)性肺病的發(fā)生可能與幾丁質(zhì)酶的活性下降介導(dǎo)的一系列反應(yīng)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物在胃中表達(dá)較多的幾丁質(zhì)酶AMCase，而肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中該酶的活性明顯下降，導(dǎo)致幾丁質(zhì)的降解受阻而在肺內(nèi)沉積，從而可能誘發(fā)2型免疫反應(yīng)的發(fā)生[51]。其中可能的機(jī)制為幾丁質(zhì)引起周圍上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生IL-25、IL-33、胸腺基質(zhì)淋巴生成素、白三烯，從而激活第2組先天淋巴樣細(xì)胞產(chǎn)生IL-5和IL-13，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的聚集。同時第2組先天淋巴樣細(xì)胞還可以激活肺內(nèi)的γδ細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的聚集。

3 臨床特征及輔助檢查

DI-ILD臨床上主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和低氧血癥，偶有發(fā)熱[52]。輔助檢查方面，無論是影像學(xué)檢查、血清學(xué)檢查或是病理學(xué)檢查，對DI-ILD的診斷均無特異性，常用輔助檢查：(1)CT：首選的成像方式，常表現(xiàn)為沿雙側(cè)基底、外周分布的伴或不伴結(jié)節(jié)的毛玻璃樣改變，可累及多個肺葉，其中最常見的模式是類組織性肺炎，其次是非特異性間質(zhì)性肺炎。DI-ILD的CT特征并非 DI-ILD所特有，感染、結(jié)締組織疾病相關(guān)的 ILD等也可以有同樣的表現(xiàn)[4]。(2)支氣管肺泡灌洗液：對DI-ILD確診無價值，但可以排除感染、腫瘤、肺泡蛋白沉積癥和肺泡出血等原發(fā)病。如果已經(jīng)明確診斷DI-ILD，通過支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞分類可以了解DI-ILD的類型。若淋巴細(xì)胞>15%，提示可能為非特異性間質(zhì)性肺炎、機(jī)化性肺炎、過敏性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎或淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎；若中性粒細(xì)胞>50%則提示彌漫性肺泡損傷；若嗜酸粒細(xì)胞>25%則提示為嗜酸粒細(xì)胞性肺炎[52]。(3)血清學(xué)標(biāo)志物：唾液酸化糖鏈抗原(krebs von den lungen-6,KL-6)主要由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生，在間質(zhì)性肺炎患者中可升高。有研究報道，血清中KL-6與唾液酸 SSEA-1的比率(K/S比)可作為肺癌合并特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者發(fā)生DI-ILD的預(yù)測指標(biāo)[53]。另有一研究表明，KL-6對于評估已經(jīng)出現(xiàn)化療藥物相關(guān)ILD的晚期肺癌患者預(yù)后無明顯價值，但表面活性蛋白A(surfactant protein,SP-A)明顯升高的患者生存時間明顯縮短，因此預(yù)示著SP-A可以作為已發(fā)生DI-ILD的晚期肺癌患者的預(yù)后指標(biāo)[54]。同時，這類患者若發(fā)生彌散性肺泡損傷，SP-A水平也可明顯升高，這可能意味著SP-A可以作為評估患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。(4)肺功能：有研究指出，在使用大劑量環(huán)磷酰胺-順鉑-卡莫西汀治療引起的肺損傷患者中，有65%的患者出現(xiàn)一氧化氮彌散量下降25%[55]。另外有研究表明，在胺碘酮和博來霉素導(dǎo)致的間質(zhì)性肺病患者中，一氧化氮彌散量的敏感性和特異性均不高[56]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)

臨床上DI-ILD仍為排他性診斷，有文獻(xiàn)報道診斷依據(jù)主要為以下方面[52]：(1)有已知能導(dǎo)致DI-ILD的藥物暴露史；(2)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及組織病理學(xué)改變與與文獻(xiàn)報道一致；(3)停用可疑藥物后病情好轉(zhuǎn)；(4)再次用藥后復(fù)發(fā)；(5)除外其他肺部疾病。此外，目前對于DI-ILD嚴(yán)重程度的分級，可以參考美國國立癌癥研究所對常見不良事件的評價標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)5.0版中對于“肺炎”嚴(yán)重程度的分級標(biāo)準(zhǔn)：1級，無癥狀，僅為臨床或診斷所見，無需治療；2級，有癥狀，需要治療，影響借助于工具的日常生活活動；3級，重度癥狀，影響自理性日常生活活動，需要吸氧；4級，危及生命的呼吸障礙，需要緊急治療(如氣管切開或插管)；5級，死亡。

5 治療

DI-ILD目前的治療目標(biāo)主要是抑制炎性反應(yīng)和防止肺纖維化。首先，高度懷疑DI-ILD時，應(yīng)立即停藥，并根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度給予支持治療。當(dāng)肺損害較嚴(yán)重或有進(jìn)展趨勢，在停藥的基礎(chǔ)上，經(jīng)驗(yàn)性給予糖皮質(zhì)激素治療，可快速緩解藥物所致的閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎和過敏性肺炎癥狀。若藥物性肺損傷病情嚴(yán)重，發(fā)展為肺纖維化，即使停藥及給予糖皮質(zhì)激素治療，可能效果不佳[57]。此外有研究報道，吉西他濱誘發(fā)的急性間質(zhì)性肺炎在使用糖皮質(zhì)激素治療無效后改用甲磺酸伊馬替尼治療，癥狀明顯好轉(zhuǎn)[58]。

DI-ILD目前臨床上發(fā)病率不高，其臨床特征不具特異性，認(rèn)識不足容易漏診及誤診。然而隨著新藥的開發(fā)和應(yīng)用，導(dǎo)致DI-ILD的藥物種類可能不斷增多，DI-ILD發(fā)生的幾率會增高，尤其是使用抗腫瘤藥物者，臨床醫(yī)師在使用藥物之際，應(yīng)結(jié)合患者的情況，評估DI-ILD的發(fā)生風(fēng)險，定期復(fù)查胸部HRCT，患者出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、干咳等不適時，更應(yīng)警惕ILD的發(fā)生。若患者已發(fā)生ILD，在排除其余導(dǎo)致ILD的因素時，應(yīng)當(dāng)考慮DI-ILD的可能給予相應(yīng)治療。