孟良 吳興龍

支氣管哮喘(bronchial asthma)是臨床常見的氣道慢性炎癥性疾病，在各個(gè)年齡階段均可發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有3億人罹患哮喘，其中我國(guó)將近3千萬人[1]。隨著我國(guó)工業(yè)化進(jìn)程高速發(fā)展及人們生活習(xí)慣發(fā)生改變，我國(guó)支氣管哮喘發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅人們生命健康慢性呼吸道疾病之一[2]。支氣管哮喘屬于免疫球蛋白E(IgE)抗體介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)[3，4]，患者體內(nèi)IgE水平明顯升高。研究證實(shí)，白介素-23(Interleukin-23,IL-23)參與調(diào)節(jié)IgE細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-10、IL-17等炎性介質(zhì)，誘發(fā)變應(yīng)性氣道炎性反應(yīng)，在支氣管哮喘的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin,α1-AT)是血液循環(huán)中重要的蛋白酶抑制劑，由肝細(xì)胞合成，可抑制血液中90%的蛋白酶活性，是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡、抑制炎性反應(yīng)的一種重要酶。α1-AT是一種急性相蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，體內(nèi)α1-AT濃度在24 h內(nèi)可升高至正常濃度的4倍，可作為炎性反應(yīng)性疾病的早期診斷和病情評(píng)估的潛在標(biāo)志物[5]。本研究通過檢測(cè)支氣管哮喘患者血清α1-AT、IL-23含量，探討其對(duì)支氣管哮喘并請(qǐng)?jiān)u估的價(jià)值，旨在為患者的臨床治療、疾病管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年10月我院收治的150例支氣管哮喘患者，按照入院時(shí)病情程度分為輕/中度組77例和重度組73例。支氣管哮喘病情診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)輕度：1次/周≤哮喘癥狀<1次/d，夜間癥狀≤2次/月，1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占預(yù)計(jì)值≥80%及變化﹤20%，可能影響日常生活及睡眠；(2)中度：2次/周≤哮喘癥狀﹤1次/d，夜間癥狀≥2次/周，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值≥60%及變化﹤30%，影響日常生活及睡眠；(3)重度：頻繁出現(xiàn)，夜間經(jīng)常出現(xiàn)哮喘癥狀，體力活動(dòng)明顯受限，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值﹤60%及變化>30%。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《中國(guó)支氣管哮喘防治指南》(基層版)[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入院前1個(gè)月以上未使用激素或免疫抑制劑治療；③具有反復(fù)喘息發(fā)作史；④發(fā)作時(shí)可雙肺可聞以呼氣相為主的哮鳴音，伴呼氣相延長(zhǎng)；⑤患者及家屬知曉本次研究，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能異常的患者；②合并感染、過敏性疾病；③合并咳嗽變異性哮喘、急慢性支氣管炎、心源性哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病；④自身免疫性疾病患者；⑤急性腦血管意外、心肌梗死及惡性腫瘤患者。

1.3 方法 從電子病歷和體檢報(bào)告中收集2組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)等一般資料。2組患者于入院第2天清晨采集血樣5 ml，將血樣分為2份(3 ml和2 ml)。3 ml血液標(biāo)本經(jīng)Microfuge20R型高速離心機(jī)(美國(guó)貝克曼庫爾特有限公司)離心15 min(離心半徑800×g)，靜析30 min后吸取上層血清；采用免疫比濁法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白 (CRP)、α1-AT、IL-23濃度，儀器為美國(guó)BIO-RAD公司450型酶標(biāo)儀，試劑盒購自瑞士羅氏公司，在450 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)血清標(biāo)本吸光度值，通過繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算標(biāo)本濃度。另2 ml血液標(biāo)本采用丹麥雷度ABL80 系列血?dú)夥治鰞x檢測(cè)PaO2、PaCO2值。

2 結(jié)果

2.1 輕/中度組和重度組臨床資料比較 重度組PaCO2、血清α1-AT、IL-23明顯高于輕/中度組，PaO2明顯低于輕/中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者性別比、年齡、BMI、血清CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 輕/中度組和重度組臨床資料比較

2.2 血清α1-AT、IL-23對(duì)支氣管哮喘病情的評(píng)估 血清α1-AT評(píng)估支氣管哮喘的AUC為0.824，血清IL-23評(píng)估支氣管哮喘的AUC為0.812，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.254,P>0.05)；血清α1-AT、IL-23聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估支氣管哮喘病情的AUC為0.919，高于單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.462,3.743,P<0.05)。見圖1，表2。

表2 血清α1-AT、IL-23對(duì)支氣管哮喘病情的預(yù)測(cè)效能

圖1 血清α1-AT、IL-23評(píng)估支氣管哮喘病情的ROC曲線

2.3 支氣管哮喘病情的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 以支氣管哮喘嚴(yán)重程度作為因變量(1：輕/中度；2：重度)，以臨床資料作為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示，PaO2、α1-AT、IL-23是影響支氣管哮喘病情的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3、4。

表3 支氣管哮喘病病情多因素Logistic回歸分析

表4 支氣管哮喘病情危險(xiǎn)因素的自量表與賦值

3 討論

支氣管哮喘受到環(huán)境、遺傳、免疫等多種因素影響，其病理學(xué)基礎(chǔ)是以氣道高反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、可逆性氣流受限、氣道重塑為特征的慢性氣道炎性反應(yīng)[7]。近年來支氣管哮喘發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，這與支氣管哮喘的本身特點(diǎn)及復(fù)雜性相關(guān)[8]。支氣管哮喘病情監(jiān)測(cè)對(duì)指導(dǎo)臨床治療和疾病管理具有重要意義。生化指標(biāo)具有經(jīng)濟(jì)、便捷、創(chuàng)傷性小的優(yōu)勢(shì)，在臨床應(yīng)用方面具有一定價(jià)值。但是傳統(tǒng)生化指標(biāo)如CRP、腫瘤壞死因子-α是慢性氣道炎性反應(yīng)急性期標(biāo)志物，在損傷、感染時(shí)迅速升高，可作為疾病早期診斷的標(biāo)志物，但是上述指標(biāo)特異性不高，對(duì)炎性反應(yīng)的區(qū)分度不高。本研究也發(fā)現(xiàn)，輕/中度組和重度組血清CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CRP這一傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物對(duì)支氣管哮喘病情的診斷價(jià)值有限。

IL-23通過自身分泌巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生受體復(fù)合物，誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化蛋白磷酸化、異質(zhì)二聚體復(fù)合物，激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，促使中性粒細(xì)胞聚集與活化，誘發(fā)慢性氣道炎性反應(yīng)[9,10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明通過應(yīng)用糖皮質(zhì)激素干預(yù)支氣管哮喘小鼠后，血液中IL-23、IL-17濃度明顯降低，氣道黏膜炎癥明顯減輕，可阻止哮喘的發(fā)生[11]。杜寶靜等[12,13]研究顯示小兒支氣管哮喘在急性期IL-23濃度明顯高于急性緩解期與健康對(duì)照組，這與本研究結(jié)論相一致，提示IL-23參與了支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展，在支氣管哮喘中發(fā)揮誘導(dǎo)炎癥進(jìn)展的作用。α1-AT是彈性蛋白酶抑制劑，具有抗中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶作用，防止氣道炎癥疾病上皮下纖維化進(jìn)程，減少對(duì)肺部損傷。張劍平等[14]研究顯示支氣管哮喘患者誘導(dǎo)痰液中α1-AT活性顯著增強(qiáng)，且增強(qiáng)程度遠(yuǎn)超過中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，使得中性粒彈性蛋白酶和α1-AT比例低于健康對(duì)照組，這與本研究結(jié)論一致。其原因可能與α1-AT在滅活中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶中分解速度加快，導(dǎo)致機(jī)體代償不足，蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，進(jìn)而誘發(fā)支氣管哮喘發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，PaO2、α1-AT、IL-23是影響支氣管哮喘病情的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明支氣管哮喘患者氣道炎性反應(yīng)加重，中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞釋放蛋白酶越多，肺部受到損傷越嚴(yán)重，肺功能顯著降低。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血清α1-AT、IL-23評(píng)估支氣管哮喘病情的敏感性和診斷效能都較為滿意，但是兩者均存在特異性偏低的缺點(diǎn)。事實(shí)上，在其他炎癥性疾病中血清α1-AT、IL-23也明顯升高。但是兩者聯(lián)合檢測(cè)不僅明顯提高診斷效能，且特異性得到提高(76.7%)，說明血清α1-AT、IL-23聯(lián)合檢測(cè)有助于支氣管哮喘病情的監(jiān)測(cè)。

綜上所述，血清α1-AT、IL-23聯(lián)合檢測(cè)能夠提高對(duì)支氣管哮喘的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為病情監(jiān)測(cè)參考指標(biāo)，有利于及時(shí)采取治療措施，改善患者生活質(zhì)量，具有重要意義。本研究存在以下不足：(1)只單純分析了血清α1-AT、IL-23對(duì)病情的評(píng)估效能，在患者治療后上述指標(biāo)是否發(fā)生變化，以及能否將其作為治療效果的判斷指標(biāo)仍需要探討。(2)研究樣本量偏少，且均來自于同一家醫(yī)院，使得結(jié)果可能存在偏倚。