徐州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(221004) 陸?zhàn)┙?曾 平 黃水平

【提 要】 目的 研究稀疏Cox(coxlasso)與混合Cox模型(coxlmm)在全基因表達(dá)數(shù)據(jù)中對(duì)膀胱癌預(yù)后的預(yù)測(cè)表現(xiàn)。方法 通過計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)評(píng)價(jià)兩種模型在膀胱癌全基因表達(dá)數(shù)據(jù)中(TCGA，GSE31684和GSE13507)的預(yù)測(cè)精度，同時(shí)在混合Cox模型中將膀胱癌的生存方差劃分為臨床(PCE)和轉(zhuǎn)錄組(PGE)兩部分。結(jié)果 當(dāng)TCGA數(shù)據(jù)集為訓(xùn)練集時(shí)，coxlmm預(yù)測(cè)能力(C-index=0.676)高于coxlasso(C-index=0.655)，兩者在外部驗(yàn)證集的C-index分別為0.527和0.534。當(dāng)三個(gè)合并數(shù)據(jù)集為訓(xùn)練集時(shí)coxlmm(C-index=0.671)比coxlasso(C-index=0.650)的預(yù)測(cè)精度提高2.1%。當(dāng)GSE31684為訓(xùn)練集時(shí)，coxlmm(C-index=0.553)比coxlasso(C-index=0.550)的預(yù)測(cè)精度提高0.3%，兩個(gè)模型在外部驗(yàn)證集上的C-index分別為0.632和0.633。生存方差劃分表明膀胱癌的臨床貢獻(xiàn)高于轉(zhuǎn)錄組的貢獻(xiàn)(PCE=14.95%，PGE=10.88%)。結(jié)論 成功構(gòu)建了一種用于膀胱癌的預(yù)后預(yù)測(cè)的coxlmm模型，揭示了整合全轉(zhuǎn)錄組信息可在一定程度上提高膀胱癌預(yù)后預(yù)測(cè)能力。

膀胱癌(bladder cancer)是最常見的癌癥之一，全世界每年新發(fā)病例約54.9萬，死亡病例約20萬，其中男性的發(fā)病率和死亡率均高于女性，分別為9.6/10萬和3.2/10萬[1]。根據(jù)其腫瘤分期，膀胱癌可以分為肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)和非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)，其中MIBC約占膀胱癌早期診斷病例的25%，NMIBC進(jìn)展為MIBC的比例高達(dá)10%～15%[2-3]。隨著醫(yī)療水平的不斷提高，膀胱癌的預(yù)后治療也取得了長(zhǎng)足進(jìn)步；然而，由于膀胱癌疾病高度異質(zhì)的緣故[4]，MIBC患者的預(yù)后仍然較差。不同的遺傳標(biāo)記為深入研究疾病的遺傳基礎(chǔ)、發(fā)展新的診斷技術(shù)和治療方法提供了全新的視角[5]，因此整合大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)同時(shí)聯(lián)合臨床信息為膀胱癌預(yù)后評(píng)價(jià)帶來了新的工具[6]。

在先前的研究中組學(xué)信息已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于膀胱癌的預(yù)后預(yù)測(cè)。然而，先前的研究只是將臨床信息和個(gè)別生物標(biāo)志物納入預(yù)測(cè)模型；例如，有研究者僅將4個(gè)基因(TMPRSS11E，SCEL，KRT78和TMEM185A)納入膀胱癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型[7]。另一些研究者通過降低數(shù)據(jù)維度的方法(如Lasso方法)提取重要生物標(biāo)志物進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)[8]。從統(tǒng)計(jì)方法角度看，這些方法可被認(rèn)為是稀疏模型(sparse models)，因?yàn)槠涿鞔_假設(shè)只有少部分組學(xué)信息對(duì)預(yù)測(cè)有用。雖然稀疏模型已經(jīng)被證實(shí)能夠提高患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，也利于臨床實(shí)踐應(yīng)用；然而，單個(gè)或少數(shù)生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)性能往往不穩(wěn)定，而生物標(biāo)志物的組合能提高預(yù)測(cè)性能[9]。最近的研究表明，將100、300和5000個(gè)mRNA整合到模型中時(shí)，預(yù)測(cè)精度可從0.58、0.62提高到0.64[10]，表明在一定程度上納入更多生物標(biāo)志物可以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)效果。

在遺傳預(yù)測(cè)方面，混合模型(mixed models)同樣也展現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性[11-13]；與稀疏模型不同，混合模型假設(shè)所有基因都參與了疾病進(jìn)展并且對(duì)疾病均有影響。很顯然，混合模型和稀疏模型的預(yù)測(cè)效果優(yōu)劣取決于上述假設(shè)與真實(shí)情況是否吻合。然而，實(shí)際中基因與疾病的真實(shí)關(guān)系往往未知；因此，對(duì)混合模型和稀疏模型的預(yù)測(cè)性能進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)具有重要的意義。有研究者利用全基因組表達(dá)數(shù)據(jù)對(duì)比評(píng)價(jià)了九種遺傳預(yù)測(cè)模型方法(包括稀疏模型和多基因模型)[14]。本文通過整合公開的膀胱癌數(shù)據(jù)，使用C-index來比較混合Cox模型(coxlmm)與稀疏Cox模型(coxlasso)對(duì)膀胱癌的預(yù)后預(yù)測(cè)表現(xiàn)；同時(shí)在混合Cox模型中將膀胱癌的生存方差劃分為臨床和轉(zhuǎn)錄組兩部分。

材料和方法

1.研究人群

從癌癥基因組圖譜(TCGA)[15]下載了430名膀胱癌患者的信息，保留同時(shí)具有基因表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床信息的345名患者，同時(shí)將年齡、性別、腫瘤分期和淋巴結(jié)狀態(tài)作為臨床協(xié)變量納入研究。其中男性254人(73.6%)，女性91人(26.4%)，平均年齡為68.2歲(34～89歲)。從美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心(National Center of Biotechnology Information，NCBI)的基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)(gene expression omnibus，GEO)中下載基因表達(dá)譜膀胱癌樣本數(shù)據(jù)集GSE31684和GSE13507[16-17]。GSE31684數(shù)據(jù)集中男性有58人(75.3%)，女性有19人(24.7%)，平均年齡為67.0歲(42～85歲)；在最后隨訪中有32名患者死于膀胱癌，有22名患者死于其他原因，其余23名患者仍然存活。GSE13507數(shù)據(jù)集中男性有134人(81.7%)，女性有30人(18.3%)，平均年齡為65.2歲(24～88歲)；在最后隨訪中有68人死于膀胱癌。這三個(gè)數(shù)據(jù)集的各項(xiàng)臨床特征和生存信息詳見表1。

表1 膀胱癌患者的臨床和生存信息

2.基因表達(dá)的數(shù)據(jù)集

我們將原始基因表達(dá)的count數(shù)轉(zhuǎn)換為log2(count+1)并通過R包limma中的normalizeQuantiles函數(shù)進(jìn)行正規(guī)化處理[18-19]，剔除沒有名稱和表達(dá)量為0高于50%的基因之后還剩下29668個(gè)基因。使用R包GEOquery[20]下載GSE31684基因表達(dá)，該數(shù)據(jù)已經(jīng)過GCRMA算法歸一化處理[21]；從R包hgu133plus2.db中的hgu133plus2SYMBOL獲得探針與基因之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。GSE13507基因表達(dá)數(shù)據(jù)經(jīng)過分位數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和log2轉(zhuǎn)換[17]，從R包illuminaHumanv2.db中的illuminaHumanv2SYMBOL獲得探針與基因的對(duì)應(yīng)關(guān)系。剔除兩個(gè)數(shù)據(jù)集中沒有對(duì)應(yīng)基因名稱的探針，當(dāng)同一基因?qū)?yīng)多個(gè)探針時(shí)，將表達(dá)量平均值最高的探針作為基因?qū)?yīng)的唯一探針，然后把這組中的其他探針剔除，最后刪除表達(dá)量為0超過50%的基因之后兩個(gè)數(shù)據(jù)集分別保留了20174和15685個(gè)基因。將三個(gè)數(shù)據(jù)集的基因表達(dá)數(shù)據(jù)按基因名合并后，保留12517個(gè)共同的基因進(jìn)行后續(xù)分析。此外，使用R包ComBat[22]中的sva消除三個(gè)數(shù)據(jù)集的批次效應(yīng)[23]。

3.一般Cox模型

設(shè)Xi為個(gè)體i的臨床協(xié)變量(如TCGA數(shù)據(jù)集中的腫瘤分期、年齡、性別和淋巴結(jié)狀態(tài)[15])，并對(duì)每個(gè)X進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，即X服從均值為0和方差為1的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，ti表示個(gè)體i的生存時(shí)間，樣本量設(shè)為n。建立如下的一般Cox模型[24]：

(1)

其中h0(t)是所有協(xié)變量取值為0時(shí)的基線風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，a=(a1，a2，…，ap)是臨床協(xié)變量的系數(shù)。

4.具有臨床協(xié)變量和基因表達(dá)水平的稀疏Cox模型

設(shè)Gi為m維向量，表示個(gè)體i的一組遺傳標(biāo)志物(如TCGA數(shù)據(jù)中基因表達(dá)水平)，并對(duì)每個(gè)標(biāo)志物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，即G服從均值為0和方差為1的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，包含Xi和Gi的Cox模型為：

(2)

其中b=(b1，b2，…，bm)為遺傳標(biāo)志物效應(yīng)大小的m維向量。在高維的背景下，基因數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于樣本大小(即m?n)，所以傳統(tǒng)偏似然估計(jì)已不適用。在過去的幾年里，出現(xiàn)了許多懲罰來估計(jì)未知參數(shù)的正則化方法[25-27]。本文使用lasso降低數(shù)據(jù)維度[27]，lasso利用系數(shù)的絕對(duì)值函數(shù)來完成對(duì)模型系數(shù)的壓縮，將一些基因表達(dá)的系數(shù)收縮為零以同時(shí)執(zhí)行特征選擇[28]。具體來說，lasso符合以下Cox模型(用coxlasso表示)：

(3)

5.具有臨床協(xié)變量和基因表達(dá)水平的線性混合Cox模型

如前所述，正則化方法(如coxlasso)本質(zhì)上是稀疏模型，它假設(shè)只有少數(shù)基因與生存相關(guān)。然而線性混合Cox模型(coxlmm)將所有基因納入模型中[12，31-32]，則可認(rèn)為coxlmm是多基因模型，因?yàn)槠涿鞔_假設(shè)所有基因都參與了疾病的進(jìn)展，并且對(duì)生存均具有影響[33-34]。在coxlmm模型中假設(shè)基因效應(yīng)服從正態(tài)分布[35]

(4)

(5)

基于上述關(guān)系構(gòu)造了一個(gè)新的等價(jià)的Cox混合模型：

(6)

其中Zi是K1/2和K=GGT的第i行向量，在遺傳預(yù)測(cè)中通常K被稱為遺傳相關(guān)矩陣[12-13]；δ是Zi效應(yīng)大小的n維向量。在變換之后，隨機(jī)效應(yīng)的維數(shù)從m減少到n。因?yàn)樵赥CGA和GEO數(shù)據(jù)集中n通常比m小得多，這使得coxlmm的計(jì)算效率大大提高。最后b的估計(jì)值為：

(7)

6.TCGA中膀胱癌臨床和轉(zhuǎn)錄組信息的相對(duì)重要性

為了揭示臨床和轉(zhuǎn)錄組信息在膀胱癌生存變異中的不同作用，需要量化其對(duì)生存表型的重要性[39-41]，我們首先對(duì)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)進(jìn)行對(duì)數(shù)變換，然后定義兩個(gè)變量PCE和PGE[35]

(8)

前者代表有多少生存變異可以被臨床信息單獨(dú)解釋，后者揭示有多少生存變異可以用轉(zhuǎn)錄組的信息來解釋，其中var(x)是x的方差，通過E(x-E(x)2)/n計(jì)算，E(x)是x的期望，var(e)表示除X和G之外所有未解釋部分的方差。PCE和PGE的總和可以看作是模型中現(xiàn)有臨床和轉(zhuǎn)錄組信息共同解釋的生存方差(PVE)的比例。我們使用Jackknife方法來得到PCE或PGE的95%置信區(qū)間[42]。

7.模型評(píng)價(jià)

本研究使用一致性指數(shù)(C-index)來評(píng)估模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[43]。C-index為0.5表示完全不一致，說明模型預(yù)測(cè)能力不強(qiáng)；而C-index為1表示完全一致，表明模型的預(yù)測(cè)結(jié)果完全符合實(shí)際情況。參照先前的工作[13]，本研究使用蒙特卡羅交叉驗(yàn)證(Monte Carlo cross validations，MCCV)評(píng)估預(yù)測(cè)性能：首先將訓(xùn)練組患者(訓(xùn)練集的80%)和試驗(yàn)組患者(訓(xùn)練集的20%)從訓(xùn)練集中隨機(jī)抽取100次，然后測(cè)試組用于驗(yàn)證之前使用訓(xùn)練組估計(jì)的模型。在本文的訓(xùn)練集預(yù)測(cè)分析中，與coxlasso模型相比，coxlmm模型通過整合全基因表達(dá)數(shù)據(jù)顯示出了更加穩(wěn)健的預(yù)測(cè)性能。然而，coxlmm性能的提高是否與加入了有用的基因表達(dá)數(shù)據(jù)有關(guān)仍是未知的。因此，本研究在外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集上計(jì)算C-index來進(jìn)一步評(píng)估coxlmm的預(yù)測(cè)性能。

結(jié) 果

1.訓(xùn)練集中Cox、coxlasso和coxlmm模型的預(yù)測(cè)能力

在TCGA訓(xùn)練集中，Cox、coxlasso和coxlmm的C-index分別為0.652、0.655和0.676(圖1)。在三個(gè)合并數(shù)據(jù)訓(xùn)練集中，Cox、coxlasso和coxlmm的C-index分別為0.651、0.650和0.671(圖2)。在GSE31684訓(xùn)練集中，Cox、coxlasso和coxlmm的C-index分別為0.553、0.550和0.553(圖3)。在大多數(shù)情況下與另外兩個(gè)模型相比，coxlmm預(yù)測(cè)性能最好。例如，當(dāng)TCGA數(shù)據(jù)集為訓(xùn)練集時(shí)，coxlmm的預(yù)測(cè)精度比Cox平均提高2.4%；比coxlasso平均提高2.1%。當(dāng)三個(gè)合并數(shù)據(jù)集為訓(xùn)練集時(shí)，coxlmm的預(yù)測(cè)精度比Cox平均提高2.0%，比coxlasso的預(yù)測(cè)精度平均提高2.1%。然而當(dāng)GSE31684數(shù)據(jù)集為訓(xùn)練集時(shí)，coxlmm與Cox的預(yù)測(cè)精度相同，coxlmm的預(yù)測(cè)精度比coxlasso平均高出0.3%。

圖1 TCGA訓(xùn)練集中的蒙特卡羅交叉驗(yàn)證(MCCV)

圖2 三個(gè)合并數(shù)據(jù)訓(xùn)練集中的蒙特卡羅交叉驗(yàn)證(MCCV)

圖3 GSE31684訓(xùn)練集中的蒙特卡羅交叉驗(yàn)證(MCCV)

2.驗(yàn)證集中Cox、coxlasso和coxlmm的預(yù)測(cè)能力

本文在使用外部數(shù)據(jù)集的情況下通過計(jì)算C-index來進(jìn)一步評(píng)估coxlmm對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)能力(表2)，結(jié)果顯示coxlmm比其他模型的預(yù)測(cè)精度更高。例如，當(dāng)TCGA數(shù)據(jù)集作為訓(xùn)練集同時(shí)合并GEO數(shù)據(jù)集作為驗(yàn)證集時(shí)，coxlmm的C-index為0.534，coxlasso的C-index為0.527，coxlmm比coxlasso的預(yù)測(cè)精度提高0.7%，具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力；當(dāng)GSE31684作為訓(xùn)練集，同時(shí)TCGA和GSE13507合并的數(shù)據(jù)集作為驗(yàn)證集時(shí)，Cox、coxlasso和coxlmm的C-index分別為0.624、0.632和0.633，coxlmm的預(yù)測(cè)精度比Cox和coxlasso分別提高0.9%和0.1%，同樣具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力。三種模型在使用兩種外部驗(yàn)證集的情況下，C-index結(jié)果如表2所示。

表2 在驗(yàn)證集中三種模型的一致性指數(shù)(C-index)

3.TCGA膀胱癌中估計(jì)PCE和PGE

本研究定義PCE和PGE以揭示臨床和轉(zhuǎn)錄組信息在膀胱癌生存變異中的不同作用，TCGA中膀胱癌數(shù)據(jù)集PCE和PGE的估計(jì)值分別為14.95%和10.88%，其中PCE的95%置信區(qū)間為8.76%～24.35%，PGE的95%置信區(qū)間為3.98%～6.42%，PCE和PGE的總和PVE為25.8%。本研究中膀胱癌PCE的估計(jì)值略高于PGE的估計(jì)值。PVE較大(例如大于10.0%)表明臨床信息和轉(zhuǎn)錄組信息在生存變異中均起重要作用；而本研究中膀胱癌的PVE為25.8%，結(jié)果表明臨床信息和轉(zhuǎn)錄組信息在膀胱癌生存變異中均起重要作用。

討 論

本文重點(diǎn)研究了三種方法(一般Cox模型、coxlasso模型和coxlmm模型)在TCGA和GEO膀胱癌數(shù)據(jù)集中對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)效果，并系統(tǒng)地評(píng)估了轉(zhuǎn)錄組的預(yù)后價(jià)值[15-17]。研究結(jié)果顯示，coxlmm模型比其他兩種模型有更好的預(yù)測(cè)性能，表明全面整合臨床和轉(zhuǎn)錄組信息可以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。換言之，在預(yù)測(cè)模型中納入所有基因比只納入少部分基因具有更好的預(yù)測(cè)精度。本文利用TCGA數(shù)據(jù)集進(jìn)一步評(píng)估了coxlmm模型中臨床協(xié)變量和基因表達(dá)對(duì)膀胱癌生存變異的貢獻(xiàn)。先前的研究表明，將除了基因表達(dá)之外的其他基因組測(cè)量數(shù)據(jù)結(jié)合到臨床協(xié)變量中不能獲得顯著的功效增益[44]，所以PCE和PGE能夠涵蓋幾乎所有可用信息解釋的生存變異。當(dāng)轉(zhuǎn)錄組信息在PGE量化的變異中占很大比例時(shí)，使用基因表達(dá)信息的預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性將得到顯著提高。需要說明的是，本文的主要目的不是探討如何有效地將多個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)整合到膀胱癌預(yù)測(cè)模型中[6，45-48]。相反，而是利用單個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)(即基因表達(dá))通過比較coxlasso和coxlmm預(yù)測(cè)精度的差異來實(shí)現(xiàn)更好的預(yù)后預(yù)測(cè)。此外，將本研究的分析方法用于膀胱癌其他組學(xué)數(shù)據(jù)也是可行的。

本研究存在以下不足，首先，雖然coxlmm模型比其他兩種模型的預(yù)測(cè)性能更好，但是C-index結(jié)果顯示提升的精度并非特別明顯。其次，本研究在分析時(shí)，只納入了轉(zhuǎn)錄組信息而忽略了其他組學(xué)數(shù)據(jù)集(如拷貝數(shù)變化和DNA甲基化)可能會(huì)影響預(yù)測(cè)精度。由于在TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中與膀胱癌有關(guān)的臨床信息(如吸煙)缺失嚴(yán)重，不能將有效的臨床信息納入模型，這也可能會(huì)導(dǎo)致模型的預(yù)測(cè)性能被低估。再次，膀胱癌的有效樣本量比較少，TCGA和GEO中的截尾數(shù)據(jù)的占比都比較高[15-17]，所以不可避免地降低了模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，進(jìn)而會(huì)影響預(yù)測(cè)模型在實(shí)踐中應(yīng)用的效果。另一個(gè)不可忽視的問題是，外部驗(yàn)證的樣本量仍然較少，因此進(jìn)一步使用更大的樣本量外部驗(yàn)證模型是必要的。最后，TCGA和GSE31684數(shù)據(jù)集的種群都是歐洲人群，而GSE13507數(shù)據(jù)集的種群為亞洲人群，不同種群之間的差異可能也會(huì)影響模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

本研究也有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)。首先，在coxlmm模型中整合全轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)同時(shí)聯(lián)合臨床信息對(duì)膀胱癌預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。其次，本研究中多個(gè)數(shù)據(jù)集的交叉驗(yàn)證以及外部驗(yàn)證保證了coxlmm模型預(yù)測(cè)性能的穩(wěn)定性。第三，coxlmm是一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)并且考慮了線性核的預(yù)測(cè)方法，它為進(jìn)一步研究如何改善預(yù)后評(píng)價(jià)提供了可能。

我們注意到在其他現(xiàn)有的高維數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法中，隨機(jī)森林也用于生存結(jié)局的預(yù)后預(yù)測(cè)[49]。隨機(jī)森林具有抗噪聲、防止過擬合、可處理非線性相關(guān)等優(yōu)點(diǎn)，在基因表達(dá)數(shù)據(jù)判別分類研究中有著較好的分類性能，但大量的噪聲仍會(huì)影響隨機(jī)森林的分類效能，例如在基因表達(dá)差異很大的情況下，隨機(jī)森林中的每棵樹的節(jié)點(diǎn)很少，極有可能使其他差異基因不被抽到，從而漏掉相當(dāng)一部分有差異的基因[50]。也即是，當(dāng)基因表達(dá)差異很大時(shí)，coxlmm模型的預(yù)測(cè)效能可能優(yōu)于隨機(jī)森林方法。然而，當(dāng)生存數(shù)據(jù)刪失比例較大時(shí)，隨機(jī)森林和coxlmm模型可能均達(dá)不到預(yù)期的效果。因此，未來有必要進(jìn)一步在高維數(shù)據(jù)背景下比較coxlmm模型與其他方法的優(yōu)缺點(diǎn)。

最后，我們意識(shí)到混合模型(mixed models)和稀疏模型(sparse models)的預(yù)測(cè)效果優(yōu)劣取決于對(duì)基因與疾病關(guān)系的假設(shè)與真實(shí)情況是否吻合。然而，實(shí)際中基因與疾病之間真實(shí)的關(guān)系往往未知。在今后的研究中，我們可以在遺傳預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上，結(jié)合這兩個(gè)模型構(gòu)建一種混合稀疏預(yù)測(cè)方法[13，34]，混合稀疏Cox模型有望具有更好的預(yù)測(cè)性能。

綜上所述，在預(yù)測(cè)膀胱癌預(yù)后時(shí)，與僅納入少部分轉(zhuǎn)錄組學(xué)信息相比，納入全轉(zhuǎn)錄組信息可以提高預(yù)測(cè)能力。這些也為更深入地了解膀胱癌腫瘤進(jìn)展機(jī)制提供了機(jī)會(huì)。