中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會 國家腎臟移植質(zhì)控中心

腎移植受者長期使用免疫抑制劑，導(dǎo)致其免疫功能低下，容易伴發(fā)各種病原體感染。近年來人類微小病毒B19（human parvovirus B19，HPV-B19）作為引起多種人類疾病的重要病原體受到廣泛重視。隨著HPV-B19感染檢測技術(shù)的發(fā)展和腎移植手術(shù)的增多，腎移植術(shù)后HPV-B19的感染率呈逐年上升的趨勢，是導(dǎo)致術(shù)后純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）的重要原因之一，影響移植腎功能恢復(fù)，甚至導(dǎo)致移植腎損傷或預(yù)后不良[1]。

HPV-B19是目前已知唯一能引起人類疾病的微小病毒屬成員。1985年由國際病毒學(xué)分類委員會將其歸為微小病毒科并命名為B19。HPV-B19傳染性強(qiáng)，主要經(jīng)呼吸道或血液制品傳播[2]。在實體器官移植中，腎移植受者是HPV-B19易感人群，感染率相對較高。HPV-B19感染可引起多種臨床疾病征候群。在普通人群中，HPV-B19感染具有自限性，預(yù)后較好，但腎移植受者的臨床表現(xiàn)、診治及預(yù)后不同于普通人群[3]。腎移植受者HPV-B19感染表現(xiàn)為嚴(yán)重或慢性持續(xù)性發(fā)病過程，可引起慢性或嚴(yán)重的PRCA和移植腎病變等疾病，若不能及時診斷和治療，會嚴(yán)重影響受者的預(yù)后，并可能發(fā)生傳播性的院內(nèi)感染。目前針對腎移植術(shù)后HPV-B19感染，國內(nèi)尚無規(guī)范、合理的臨床診斷、治療和預(yù)防策略。由于缺乏對HPV-B19感染的認(rèn)識及防控措施，并且HPV-B19監(jiān)測還未作為術(shù)后隨訪的常規(guī)檢查項目，這導(dǎo)致在臨床中可能低估了HPV-B19感染率以及嚴(yán)重程度。中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會和國家腎臟移植質(zhì)控中心組織專家，以國內(nèi)外臨床證據(jù)為基礎(chǔ)，并參考《實體器官移植中的人類微小病毒B19：美國移植學(xué)會的指南（2019版）》[3]，制訂本規(guī)范，以期為我國腎移植術(shù)后HPV-B19感染的規(guī)范化防治提供指導(dǎo)。

1 病原學(xué)

HPV-B19屬于微小病毒科紅細(xì)胞病毒屬，人是其唯一宿主。HPV-B19由一條單鏈線性DNA和衣殼蛋白組成，該病毒直徑約25 nm，無包膜，單鏈DNA長度約為5.6 kb[2]。HPV-B19基因組主要編碼非結(jié)構(gòu)蛋白NS1，結(jié)構(gòu)蛋白VP1和VP2，其中NS1對宿主細(xì)胞具有細(xì)胞毒性[3]。HPV-B19分為三種基因型（Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型），但基因型與HPV-B19感染的特定臨床表現(xiàn)之間沒有明確關(guān)聯(lián)性，我國以Ⅰ型流行為主[4]。HPV-B19是一種容易變異的病毒，對熱穩(wěn)定。

1974年，Cossart在健康獻(xiàn)血者的血清中首次觀察到HPV-B19，隨后發(fā)現(xiàn)HPV-B19感染與多種疾病有關(guān)，尤其是PRCA?，F(xiàn)已證實，HPV-B19對人體紅系祖細(xì)胞具有特殊傾向性或嗜性。HPV-B19的受體為紅細(xì)胞糖苷酯（也稱為紅細(xì)胞P抗原），主要存在于紅系細(xì)胞、紅系前體細(xì)胞、胎兒心肌等組織以及一些巨核細(xì)胞和腎內(nèi)皮細(xì)胞上，其可與HPV-B19結(jié)合[2]。HPV-B19進(jìn)入宿主細(xì)胞后，在細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，形成核內(nèi)包涵體。由于病毒的直接作用或病毒蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)，可引起感染細(xì)胞凋亡或溶解，導(dǎo)致人體紅細(xì)胞生成減少、貧血以及肝臟和腎臟等器官損傷[5]。除了P抗原外，促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）受體也扮演著重要的角色。因為HPV-B19 DNA的復(fù)制依賴于磷酸化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因 子（signal transducer and activator of transcription，STAT）5，而EPO與紅系祖細(xì)胞表面的EPO受體結(jié)合后可以激活Janus激酶（Janus kinase，JAK）2-STAT5通路，產(chǎn)生磷酸化的STAT5，開啟HPV-B19 DNA的復(fù)制[6]。在非紅系細(xì)胞表面，病毒可通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，引起細(xì)胞凋亡或炎性反應(yīng)，但DNA不可復(fù)制。此外，已發(fā)現(xiàn)缺乏紅細(xì)胞P抗原的人群對HPV-B19感染具有抵抗力，但非常少見[7]。

HPV-B19 DNA可持續(xù)存在于人體許多器官和組織中，如無癥狀個體的骨髓、滑膜、尿液、心臟、腦、肝臟、腎臟和肺臟等器官組織及皮膚中均可檢測到HPV-B19 DNA[5]，但其可持續(xù)存在的具體原因尚不清楚。有研究表明，免疫力低下或免疫缺陷的患者存在HPV-B19持續(xù)感染，可能與其不能產(chǎn)生足夠水平的病毒特異性免疫球蛋白（immunoglobin，Ig）G抗體有關(guān)[8]。腎移植受者HPV-B19感染呈長期持續(xù)狀態(tài)且易復(fù)發(fā)，這可能與腎移植受者長期處于免疫抑制狀態(tài)，致使抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)不足或延遲而無法產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，引起病毒持續(xù)復(fù)制且不易清除有關(guān)。此外，有研究檢測到腎移植受者感染HPV-B19會對T細(xì)胞產(chǎn)生影響[9]。

2 流行病學(xué)和危險因素

HPV-B19感染呈全球性，以冬春季常見，每隔幾年會發(fā)生流行性疾病[10]。HPV-B19可感染各年齡組人群，尤其以5～15歲兒童和少年高發(fā)。多數(shù)成人在兒童期已受到HPV-B19感染，獲得終生免疫。兒童、孕婦、造血功能障礙者、免疫力低下者或免疫缺陷者是HPV-B19的易感人群[2]。在實體器官移植受者中，腎移植受者是HPV-B19感染的較易感人群。近年來腎移植受者HPV-B19感染率呈升高趨勢[3]。據(jù)國外的Meta分析報道，腎移植受者術(shù)后第1年HPV-B19感染的總體發(fā)生率為10.3%[11]，國內(nèi)一項114例樣本的單中心調(diào)查顯示腎移植術(shù)后HPV-B19感染率為18.75%，明顯高于正常人群對照組（2.24%）[1]。但由于國內(nèi)缺少多中心的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計以及缺乏對腎移植受者全面篩查，腎移植受者中HPV-B19感染的確切發(fā)生率尚不清楚，可能被低估。

據(jù)文獻(xiàn)報道，實體器官移植術(shù)后HPV-B19感染的復(fù)發(fā)率為28%～35%[12]。HPV-B19復(fù)發(fā)性感染在腎移植受者中的發(fā)生率較高[13]。有研究表明，接受過抗人T細(xì)胞免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte immunoglobulin，ALG）多克隆抗體誘導(dǎo)治療的腎移植受者，HPV-B19復(fù)發(fā)性感染的風(fēng)險更高[14]。

HPV-B19感染高峰多出現(xiàn)在腎移植術(shù)后3個月內(nèi)。與成人相比，兒童受者術(shù)后發(fā)病時間早。據(jù)研究報道，腎移植術(shù)后1年后還會出現(xiàn)HPV-B19感染的二次高峰，說明腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期感染與長期免疫抑制有關(guān)[15]。在伴有貧血的腎移植受者中，HPV-B19感染率較高，據(jù)國外研究報道，伴有貧血的腎移植受者HPV-B19感染率為27.4%，明顯高于無貧血的腎移植受者[16]。國內(nèi)研究顯示，在腎移植受者服用免疫抑制劑無差異的情況下，HPV-B19感染者貧血和腎功能異常的發(fā)生率顯著高于未感染者[1]。

2.1 傳染源

傳染源包括急性、慢性和隱性HPV-B19感染者[17]。HPV-B19血清學(xué)或HPV-B19 DNA陽性的供者是腎移植受者HPV-B19感染的傳染源之一，有研究表明，腎移植受者術(shù)后1個月內(nèi)感染HPV-B19與供者來源性感染有關(guān)[18]。若腎移植受者術(shù)前為隱性HPV-B19感染者，術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用也可引發(fā)受者術(shù)前內(nèi)源性潛伏病毒的激活導(dǎo)致病毒血癥。已有研究顯示，HPV-B19感染與他克莫司血藥濃度較高相關(guān)[19]。長期服用免疫抑制劑的腎移植受者，若不能產(chǎn)生有效的抗病毒免疫應(yīng)答，則可能發(fā)生持續(xù)性的HPV-B19病毒血癥。此外，已發(fā)現(xiàn)健康獻(xiàn)血者外周血中存在HPV-B19 DNA[20]。據(jù)統(tǒng)計，0.003%～0.600%的獻(xiàn)血者檢測到HPV-B19 DNA陽性[21]。

2.2 傳播途徑

HPV-B19主要通過呼吸道、密切接觸、輸血或血液制品及感染供者的移植物等途徑感染腎移植受者[3]，包括：（1）經(jīng)呼吸道傳播，是HPV-B19最主要的傳播途徑，通過飛沫或分泌物傳播。（2）經(jīng)密切接觸傳播，HPV-B19可經(jīng)破損的皮膚或黏膜而感染。（3）經(jīng)血液和血液制品傳播，血液制品指各種人血漿蛋白制品。據(jù)研究報道，血漿制品的HPV-B19污染率約21%，其中凝血因子Ⅷ、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原的污染率超過50%[22]。接受濃縮凝血因子治療的患者，很容易受到病毒感染。目前我國尚未在獻(xiàn)血人群中開展HPV-B19特異性抗體和核酸篩查，腎移植受者存在通過術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后輸血或血液制品而感染HPV-B19的潛在風(fēng)險。（4）器官移植傳播，目前認(rèn)為HPV-B19感染可能在移植手術(shù)時由供者傳播到受者。有證據(jù)表明，兒童腎移植（血清學(xué)HPV-B19 供者陽性/受者陰性）受者移植后出現(xiàn)HPV-B19 DNA陽性與供腎活組織檢查（活檢）組織、保存液或灌洗液中檢測到HPV-B19 DNA相關(guān)[23]。供者HPV-B19血清學(xué)或HPV-B19 DNA陽性是腎移植受者術(shù)后早期感染的主要原因之一。

此外，HPV-B19能通過胎盤宮內(nèi)垂直傳播，使胎兒感染，引起流產(chǎn)、甚至胎兒死亡。懷孕的腎移植受者及醫(yī)護(hù)人員易感染HPV-B19。

2.3 傳染性

HPV-B19具有較高傳染性，潛伏期為4～14 d，其傳染性通常發(fā)生在潛伏期或癥狀出現(xiàn)前，當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀后病毒傳染性降低。HPV-B19在易感家庭接觸者中的感染率高達(dá)50%[2]。在HPV-B19病毒血癥早期，患者血液中病毒含量較高，具有傳播性。據(jù)報道，腎移植受者中，慢性PRCA患者血中HPV-B19 DNA常呈陽性，具有高滴度病毒血癥和傳染性。

2.4 危險因素

腎移植受者HPV-B19感染的發(fā)生與供者、受者及免疫抑制治療等因素相關(guān)（表1）。

表1 腎移植受者HPV-B19感染的主要危險因素Table 1 Main risk factors of HPV-B19 infection in kidney transplant recipients

3 臨床表現(xiàn)

HPV-B19感染可引起人類多種疾病（表2）[24]，臨床表現(xiàn)多種多樣，與宿主的年齡及免疫狀態(tài)有關(guān)。在免疫功能正常的成人，HPV-B19感染最常見的癥狀是軀體網(wǎng)狀皮疹和外周關(guān)節(jié)病，約20%的感染者無癥狀，或僅表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛等類似感冒樣癥狀，預(yù)后良好，多呈自限性。在免疫抑制的腎移植受者中，HPV-B19感染的臨床表現(xiàn)多不典型，可導(dǎo)致全身系統(tǒng)多種器官的慢性或嚴(yán)重疾病。PRCA是腎移植受者HPV-B19感染的最常見表現(xiàn)，以持續(xù)性PRCA多見[24]。在腎移植受者中，持續(xù)的紅細(xì)胞前體溶解和紅細(xì)胞生成減弱可能導(dǎo)致慢性嚴(yán)重的PRCA。因此，當(dāng)腎移植受者出現(xiàn)不明原因的持續(xù)性貧血或重度貧血，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）呈進(jìn)行性下降，且伴有網(wǎng)織紅細(xì)胞（reticulocyte，RET）減少癥和對EPO缺乏反應(yīng)，需要多次輸血或在減少免疫抑制劑和（或）停藥后仍持續(xù)貧血，應(yīng)警惕HPV-B19感染。

表2 HPV-B19感染相關(guān)的幾種疾病Table 2 Several diseases related to HPV-B19 infection

HPV-B19感染還可導(dǎo)致移植腎病變[1,25]，如腎小球疾病、血栓性微血管病等，這些病變可發(fā)展為慢性移植腎損傷。據(jù)研究報道，腎移植術(shù)后HPV-B19 感染者中約10%的患者會出現(xiàn)肌酐升高[1]，HPV-B19感染者的蛋白尿水平顯著高于無感染者[26]。HPV-B19引起腎損害的免疫學(xué)機(jī)制可能為HPV-B19病毒介導(dǎo)的免疫復(fù)合物損傷以及HPV-B19直接引起對腎血管內(nèi)皮細(xì)胞P抗原的特異性損傷[1]。此外，在腎移植受者中，少數(shù)HPV-B19感染者還可出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)或肌肉痛、皮疹、全血細(xì)胞減少（白細(xì)胞減少、血小板減少）等癥狀，以及肝炎、心肌炎、肺炎及無菌性腦炎等疾病[3]。

HPV-B19感染相關(guān)的幾種主要疾病包括：（1）慢性PRCA，常見于腎移植受者。該病是骨髓生產(chǎn)紅細(xì)胞減少造成的，指各種原因影響骨髓紅系祖細(xì)胞增殖分化，導(dǎo)致骨髓紅系細(xì)胞造血衰竭，但粒系和巨核系并未受明顯影響的綜合征。臨床表現(xiàn)為逐漸加重的貧血癥狀，如皮膚蒼白、心率增快、活動耐量下降。血常規(guī)檢查提示紅細(xì)胞、Hb、RET顯著減少，白細(xì)胞和血小板數(shù)目正常。HPV-B19感染也可導(dǎo)致部分患者全血細(xì)胞減少。骨髓檢查提示粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞增生正常，但幼紅細(xì)胞數(shù)目明顯減少，甚至找不到。（2）器官侵襲性疾病，可發(fā)生于器官移植受者。HPV-B19感染可損害人體多種器官，如心臟、肝臟、腎臟、肺臟和腦等，導(dǎo)致心肌炎、肝損傷、腎小球疾病、肺炎及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。（3）關(guān)節(jié)病，腎移植受者中較少發(fā)生。該病表現(xiàn)為急性關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎，可伴有皮疹。典型的關(guān)節(jié)炎多累及腕、手和膝關(guān)節(jié)，呈對稱性。

4 診斷方法

腎移植術(shù)后HPV-B19感染的診斷需依據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查進(jìn)行綜合判斷（表3），其中實驗室檢查在診斷中具有重要意義。HPV-B19的檢測主要包括血清學(xué)（IgM、IgG）檢測、病毒核酸（DNA）檢測、骨髓細(xì)胞學(xué)檢測和宏基因組高通量測序技術(shù)。

表3 腎移植受者HPV-B19感染的臨床診斷Table 3 Clinical diagnosis of HPV-B19 infection in kidney transplant recipients

4.1 血清學(xué)檢測

血清學(xué)檢測方法主要有放射免疫法、酶免疫法、免疫熒光法及免疫印跡法等。放射免疫法主要用來檢測IgM抗體，而IgG抗體通常通過間接酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immune absorbent assay，ELISA）檢測。HPV-B19感染者體內(nèi)會出現(xiàn)特異性的IgM和IgG抗體。血清學(xué)HPV-B19 IgM陽性是近期病毒感染的標(biāo)志，可持續(xù)存在1個月到數(shù)月。若IgM陰性、IgG陽性則提示既往有HPV-B19感染，已具有免疫力，而產(chǎn)生的IgG抗體可以終生存在。孕齡婦女HPV-B19血清學(xué)陽性率高達(dá)50%。但是腎移植受者由于抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)不足或延遲，HPV-B19血清學(xué)診斷可能不可靠，會出現(xiàn)假陰性。據(jù)統(tǒng)計，腎移植術(shù)后75%的感染者在發(fā)病時可檢測到HPV-B19 IgM陽性；而在IgM陰性受者中，僅約7%檢測到HPV-B19 IgG陽性[7]。此外，在HPV-B19急性感染后檢測到高病毒載量的受者中，由于存在免疫抑制或低丙種球蛋白血癥等情況，病毒血清學(xué)IgM和IgG檢測可能出現(xiàn)假陰性[27]。

4.2 病毒核酸檢測

采用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）進(jìn)行病毒核酸檢測是一種非常有效的方法，主要包括：單步PCR、巢式PCR、PCR- ELISA以及實時定量逆轉(zhuǎn)錄- PCR（quantitative reverse transcription-PCR，qRT-PCR）等。PCR檢測方法可直接在血液、骨髓和其他器官（如腎臟、肝臟和肺臟）的臨床標(biāo)本中進(jìn)行HPV-B19 DNA的定性或定量檢測，顯著提高了HPV-B19的檢出率，適用于免疫力低下或免疫缺陷患者，可為腎移植受者HPV-B19感染的診斷提供可靠依據(jù)[3]。其中，qRT-PCR檢測對于伴有PRCA的腎移植受者具有較高的感染預(yù)測價值。HPV-B19高病毒載量可能與感染及臨床癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。此外，HPV-B19 DNA陽性并不能明確診斷急性感染。有研究表明，無癥狀患者在急性感染1年后復(fù)查仍可檢測到HPV-B19 DNA陽性[15]。因此，HPV-B19 DNA定性檢測的臨床價值要低于定量檢測。然而，值得注意，PCR方法多針對基因型Ⅰ型，無法同時檢測HPV-B19的基因型Ⅱ型和Ⅲ型。PCR檢測方法作為HPV-B19活動性感染或評估治療方案效果的臨床監(jiān)測價值尚有局限性。

4.3 骨髓細(xì)胞學(xué)檢測

結(jié)合臨床表現(xiàn)，在排除藥物或其他因素導(dǎo)致的PRCA時，即使病毒血清學(xué)和HPV-B19 DNA均呈陰性，臨床上仍不能排除HPV-B19感染，建議進(jìn)一步行骨髓穿刺活檢。骨髓的細(xì)胞學(xué)檢測可以明確貧血原因系純紅細(xì)胞再生障礙所致。骨髓穿刺及原位雜交或免疫組織化學(xué)染色檢查有助于診斷HPV-B19活動性感染。HPV-B19相關(guān)PRCA的骨髓特點包括：紅系成熟障礙，幼紅細(xì)胞數(shù)目明顯減少，甚至找不到，而粒系、巨核系正常，同時可見巨大原始紅細(xì)胞及其胞內(nèi)的病毒包涵體。骨髓中的巨大前體細(xì)胞，胞質(zhì)細(xì)顆粒狀，核內(nèi)玻璃狀包涵體，中央有清晰透明的光暈（燈籠細(xì)胞），沒有或幾乎沒有來自正常骨髓的紅細(xì)胞（骨髓中有<1%的紅細(xì)胞）等表現(xiàn)有助于HPV-B19感染的診斷[28]。

4.4 宏基因組高通量測序技術(shù)

高通量測序技術(shù)又稱二代測序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)，可對臨床樣本中HPV-B19等致病微生物的核酸序列進(jìn)行分析及鑒定，目前已開始試用于臨床檢測患者血液或組織中的HPV-B19。該技術(shù)具有高敏感性、病原全覆蓋及快速同步分析等優(yōu)點，但檢測成本較高。

5 預(yù) 防

目前尚無針對實體器官移植術(shù)后HPV-B19感染的有效預(yù)防策略。盡管有研究報道，篩查移植腎組織、保存液或灌注液中的HPV-B19 DNA有助于預(yù)測腎移植術(shù)后HPV-B19病毒血癥的風(fēng)險[18]，但由于HPV-B19 DNA檢測成本偏高，術(shù)前進(jìn)行核酸篩查難以推廣，不建議對供者和受者術(shù)前進(jìn)行HPV-B19血清學(xué)的常規(guī)篩查。

當(dāng)腎移植受者出現(xiàn)HPV-B19活動性感染時，應(yīng)對感染者實施標(biāo)準(zhǔn)化的感染控制措施[3]，加強(qiáng)感染源管理，以防止醫(yī)院內(nèi)感染傳播。HPV-B19感染的控制措施包括：（1）采取標(biāo)準(zhǔn)化的飛沫隔離等防護(hù)措施，建議戴口罩防護(hù)，所在移植病區(qū)應(yīng)安排單間病房隔離，患者的呼吸道分泌物和排泄物應(yīng)按照感染控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行消毒或妥善處理，避免院內(nèi)交叉感染。若患者在住院期間檢測出HPV-B19感染，則同病房其他患者也應(yīng)該隔離，并進(jìn)行HPV-B19感染的排查。（2）加強(qiáng)洗手，應(yīng)在感染者家中和醫(yī)院住院期間實施。病房的醫(yī)護(hù)工作人員因接觸HPV-B19感染者，感染風(fēng)險增加，需要加強(qiáng)洗手。（3）對于懷孕的腎移植受者和醫(yī)護(hù)人員，如果發(fā)生與HPV-B19感染者接觸，建議孕婦進(jìn)行HPV-B19血清學(xué)檢測，以確定對HPV-B19感染的易感性，并咨詢產(chǎn)科醫(yī)師。

目前尚無證據(jù)支持靜脈注射用人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可以預(yù)防腎移植受者HPV-B19感染，并且由于IVIG的高成本及其潛在的不良反應(yīng)，因此不推薦預(yù)防性應(yīng)用IVIG。

重組HPV-B19 疫苗的開發(fā)可能有助于優(yōu)化預(yù)防策略[29]。一些HPV-B19候選疫苗已在研發(fā)，但其安全性、有效性及在腎移植人群中的應(yīng)用價值有待進(jìn)一步的研究和驗證。

6 治 療

目前尚無有效治療HPV-B19感染的抗病毒藥物。腎移植術(shù)后HPV-B19感染的有效干預(yù)策略，一是應(yīng)用IVIG，二是調(diào)整免疫抑制治療強(qiáng)度（轉(zhuǎn)換免疫抑制劑或減量免疫抑制劑）。

6.1 靜脈注射用人免疫球蛋白

對于腎移植受者，應(yīng)用IVIG是目前治療HPV-B19感染的首選干預(yù)手段，且對治療后復(fù)發(fā)的患者仍然有效。IVIG的作用機(jī)制可能與其含有特異性HPV-B19抗體有關(guān)。

6.1.1 IVIG治療的給藥方案 IVIG給藥劑量為200～400 mg/（kg·d），連續(xù)應(yīng)用5～10 d為一個療程，總劑量不超過2 g/kg[3,30]。對于移植腎功能不全者，可適當(dāng)降低每日IVIG給藥劑量、增加治療持續(xù)時間或療程。有研究表明，IVIG總劑量為2 g/kg，每日高劑量的較短療程（連續(xù)2～4 d）與400 mg/（kg·d）連續(xù)5 d的療效相當(dāng)[31]，但考慮到每日高劑量IVIG方案的不良反應(yīng)，需謹(jǐn)慎采用。若IVIG治療1個療程無反應(yīng)或未達(dá)到目標(biāo)療效，可給予補(bǔ)加療程，繼續(xù)應(yīng)用相同劑量IVIG或酌情增加IVIG的每日劑量[1,3]。建議根據(jù)患者HPV-B19 DNA載量、Hb水平和對IVIG的應(yīng)答效果決定治療的持續(xù)時間。

復(fù)發(fā)性感染的治療：對于HPV-B19感染治療后復(fù)發(fā)的腎移植受者，繼續(xù)給予相同劑量或增加IVIG劑量的補(bǔ)加療程治療，仍可達(dá)到臨床治愈。

6.1.2 IVIG治療的不良反應(yīng) 在IVIG的應(yīng)用中需警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，主要包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、惡心、高血壓、胸痛、深靜脈血栓和腎功能不全或腎衰竭等[32]。據(jù)報道，IVIG每日劑量≥1 g/kg可能增加其不良反應(yīng)，其中腎毒性發(fā)生率較高[33]。含有蔗糖基的IVIG可能會引起急性腎損傷，在腎移植受者中應(yīng)避免使用。

6.1.3 IVIG治療的療效評估 主要通過監(jiān)測腎移植受者外周血中RET和Hb水平來評估治療效果或是否存在PRCA復(fù)發(fā)。不建議采用PCR檢測方法監(jiān)測HPV-B19 DNA載量進(jìn)行療效評價。因為在持續(xù)低水平HPV-B19 DNA載量時，PCR檢測對IVIG治療反應(yīng)的監(jiān)測價值尚不確定。但是若出現(xiàn)PRCA復(fù)發(fā)或Hb水平下降時，建議采用監(jiān)測HPV-B19 DNA來評估IVIG的治療效果。

6.2 調(diào)整免疫抑制治療強(qiáng)度

采用調(diào)整免疫抑制治療強(qiáng)度聯(lián)合IVIG的治療方案可有效治療腎移植受者HPV-B19感染，療效優(yōu)于單用IVIG方案[1,3]。近年研究報道，免疫抑制劑如他克莫司和嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF），也是腎移植術(shù)后導(dǎo)致PRCA的原因之一[1]。

對于明確診斷HPV-B19感染的腎移植受者，建議采用IVIG治療的同時，盡早給予調(diào)整免疫抑制劑方案。國內(nèi)有研究表明，對HPV-B19感染的腎移植受者采取早期轉(zhuǎn)換免疫抑制劑治療，其應(yīng)用IVIG的累積量低于延遲轉(zhuǎn)換免疫抑制劑的IVIG累積量，故應(yīng)用IVIG治療時，宜盡早轉(zhuǎn)換或減量免疫抑制劑，不僅有助于提高IVIG療效，還可減少IVIG用量，減輕受者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[34]。

調(diào)整免疫抑制治療的方案主要包括：（1）轉(zhuǎn)換為低強(qiáng)度免疫抑制劑，建議首選將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素。其次，可選擇停用MMF或麥考酚鈉，轉(zhuǎn)換為來氟米特或咪唑立賓等抗增殖藥物。（2）減少免疫抑制劑的劑量，建議首選減量MMF或麥考酚鈉。監(jiān)測鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）的血藥濃度，若病情允許，可酌情減量CNI。但值得注意的是，在降低免疫抑制強(qiáng)度的過程中，會增加排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。已有研究報道，因HPV-B19感染給予減少免疫抑制劑后，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率增加，可導(dǎo)致移植腎功能不全，甚至移植腎失功等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，在降低免疫抑制治療強(qiáng)度期間，需密切監(jiān)測血藥濃度及移植物功能狀態(tài)。

6.3 抗病毒藥物

目前尚無用于治療HPV-B19感染的特定抗病毒藥物。西多福韋（cidofovir）是一種具有抗巨細(xì)胞病毒活性的無環(huán)核苷磷酸衍生物。據(jù)體外實驗表明，西多福韋可能抑制HPV-B19復(fù)制和感染性[35]。但也發(fā)現(xiàn)西多福韋只有在高濃度和長時間暴露下的細(xì)胞環(huán)境中才對HPV-B19具有明顯的抑制作用，并且其可引起相應(yīng)的腎毒性等不良反應(yīng)，因而還需要進(jìn)一步研究評估其臨床療效和安全性。羥基脲是唯一被批準(zhǔn)用于鐮狀細(xì)胞疾病的藥物，主要抑制細(xì)胞增殖，包括參與HPV-B19感染發(fā)病機(jī)制的造血細(xì)胞。有研究表明，羥基脲可能抑制HPV-B19的復(fù)制活性，但臨床療效不確切[36]。此外，有個別病案報道，膦甲酸鈉作為非核苷類廣譜抗病毒藥物在HPV-B19感染治療中有一定療效，但尚無臨床大樣本的研究驗證，并且其腎毒性值得注意。

6.4 其他治療

6.4.1 輸 血 對于嚴(yán)重貧血、PRCA患者，建議輸血治療糾正貧血。值得注意，對HPV-B19感染者采用EPO或羅沙司他治療會導(dǎo)致貧血加重，應(yīng)避免使用。在HPV-B19的致病機(jī)制中，已發(fā)現(xiàn)EPO在HPV-B19復(fù)制過程中起重要作用，其可促進(jìn)紅細(xì)胞前體溶解[6]；并且EPO的應(yīng)用會引起IVIG抵抗[37]。

6.4.2 對癥治療 發(fā)熱患者給予降溫處理；關(guān)節(jié)或肌肉痛者，限制活動，可適當(dāng)服用布洛芬等非甾體消炎藥，減輕癥狀。

7 存在的問題及展望

腎移植受者HPV-B19感染的預(yù)防、診斷及有效治療策略方面仍存在不足。盡管應(yīng)用IVIG聯(lián)合調(diào)整免疫抑制強(qiáng)度的治療方案可有效干預(yù)HPV-B19感染，但因缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究證據(jù)，使用IVIG與調(diào)整免疫抑制的最佳治療方案尚不確定，如首次感染治療或復(fù)發(fā)性感染治療采用IVIG的用藥劑量、持續(xù)時間和療程以及如何安全合理地調(diào)整免疫抑制劑等。未來的研究應(yīng)旨在確定腎移植術(shù)后進(jìn)行HPV-B19監(jiān)測對于預(yù)防感染的臨床價值，開發(fā)高靈敏度、高特異度及低成本的早期診斷試劑盒，以及具有成本效益的抗HPV-B19感染治療策略。此外，還需要更多的研究來開發(fā)安全和有效的HPV-B19疫苗及抗病毒藥物。

執(zhí)筆作者：金海龍 張 慶 丁晨光

主審專家：石炳毅 薛武軍 朱有華

審稿專家（按姓氏拼音排序）：

蔡 明 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

陳莉萍 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心

陳 正 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

陳知水 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

董 震 青島大學(xué)附屬醫(yī)院

豐貴文 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

顧 民 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

李 響 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心

林 濤 四川大學(xué)華西醫(yī)院

路保賽 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

門同義 山東省第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

苗 蕓 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

歐彤文 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

彭龍開 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

孫煦勇 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

王長希 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

王立明 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

王 強(qiáng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院

于 濤 中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心

張 雷 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院

周 華 山西省第二人民醫(yī)院

周江橋 武漢大學(xué)人民醫(yī)院