郭暉 明長(zhǎng)生 陳實(shí)

胰腺移植和胰腎聯(lián)合移植是治療1型糖尿病和部分2型糖尿病及其并發(fā)癥導(dǎo)致的腎衰竭的最佳方法。胰腺移植的類型主要包括同期胰腎聯(lián)合移植（simultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK）、腎移植后胰腺移植（pancreas transplantation after kidney transplantation，PAK）和單純胰腺移植（pancreas transplantation alone，PTA）。胰腺移植中對(duì)外分泌胰液的處理有不同的術(shù)式即胰液膀胱引流和胰液腸道引流，這些不同的移植類型及其術(shù)式，不僅形成了多種不同的移植胰腺活組織檢查（活檢）方法，而且也增加了移植胰腺排斥反應(yīng)診斷的不確定性，均需要予以更多的關(guān)注和研究[1]。

1 移植胰腺活檢的方法及其相關(guān)的研究進(jìn)展

首先需要明確的是，移植胰腺發(fā)生排斥反應(yīng)時(shí)其血清淀粉酶（amylase）、脂肪酶（lipase）、血糖（glucose）和血清C肽（C-peptide）等血生化指標(biāo)的變化均缺乏特異性，而且多數(shù)急性排斥反應(yīng)呈隱匿發(fā)生，僅有5%～20%的移植受者出現(xiàn)較為明顯的臨床癥狀與體征。即便SPK中可以借助移植腎血清肌酐升高等臨床指標(biāo)的異常來判斷是否發(fā)生了排斥反應(yīng)，但移植腎的臨床指標(biāo)同樣缺乏特異性；PAK中移植胰腺和移植腎往往來自于不同的供者，無法借助移植腎反映移植胰腺的排斥反應(yīng)情況；而PTA中單純的移植胰腺出現(xiàn)排斥反應(yīng)時(shí)也常常缺乏臨床表現(xiàn)，因此在所有的胰腺移植類型中，對(duì)移植胰腺的活檢仍然是明確診斷其排斥反應(yīng)并與其他并發(fā)癥進(jìn)行鑒別的最佳方法[2-3]。

1.1 移植胰腺活檢的方法

針對(duì)上述不同的胰腺移植類型以及其不同的術(shù)式，進(jìn)行了多種不同的移植胰腺活檢方法的探索研究，目前移植胰腺活檢的方法包括經(jīng)皮穿刺活檢、膀胱鏡活檢、腹腔鏡活檢、經(jīng)十二指腸的內(nèi)窺鏡活檢和開放式活檢。對(duì)于這些不同的活檢方法，國際上主要的胰腺移植中心在臨床胰腺移植的同時(shí)，相應(yīng)進(jìn)行了較大例數(shù)的活檢方法比較研究和組織病理學(xué)研究。其中總體上首選經(jīng)皮穿刺活檢；如果失敗或標(biāo)本無法滿足診斷需要，再考慮對(duì)接受胰液膀胱引流者施行膀胱鏡活檢；對(duì)接受腸道引流者實(shí)施內(nèi)窺鏡活檢。近年來，部分胰腺移植中心在詳細(xì)的比較研究的基礎(chǔ)上，推薦由移植外科醫(yī)師采用腹腔鏡活檢，其可以不必依賴影像科或消化科醫(yī)師的輔助，不僅適用于不同的胰液引流術(shù)式者，而且可以同時(shí)進(jìn)行移植胰腺和移植腎活檢；而在上述這些活檢方法均不適宜的情況下，不得已再考慮采用開放式活檢。以下就移植胰腺的活檢方法予以簡(jiǎn)要介紹。

1.1.1 經(jīng)皮穿刺活檢 移植胰腺經(jīng)皮穿刺活檢（percutaneous biopsy）包括超聲引導(dǎo)下移植胰腺活檢（ultrasoundguided percutaneous pancreatic allograft biopsy） 或CT引導(dǎo)下移植胰腺活檢（CT-guided percutaneous pancreatic allograft biopsy）[4]，采用18 G或20 G的穿刺活檢針，對(duì)移植胰腺進(jìn)行粗針穿刺活檢（core needle biopsy）[5-14]。穿刺標(biāo)本的合格標(biāo)準(zhǔn)為活檢組織內(nèi)含有至少2個(gè)外分泌腺泡小葉的結(jié)構(gòu)且其中含有小血管和胰腺導(dǎo)管結(jié)構(gòu)。穿刺活檢方法獲取得到適合于病理診斷的標(biāo)本獲取率基本可以達(dá)到90%，其活檢并發(fā)癥的發(fā)生率約為2.8%，主要包括出血、胰漏以及誤穿刺至肝臟、腎臟以及小腸等，但均未出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，證明在影像學(xué)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢是安全有效的診斷方法。由于其直接活檢獲取到移植胰腺組織，適于移植胰腺急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、移植胰腺炎和復(fù)發(fā)性疾病等并發(fā)癥的病理學(xué)診斷。

1.1.2 膀胱鏡活檢 膀胱鏡活檢（transcystoscopic biopsy）亦稱膀胱鏡經(jīng)十二指腸移植胰腺活檢（cystoscopic transduodenal pancreatic allograft biopsy）[15]，對(duì)于接受胰液膀胱內(nèi)引流術(shù)的胰腺移植受者，由于全胰十二指腸節(jié)段或十二指腸周圍組織片與受者膀胱吻合，可以通過膀胱鏡進(jìn)入移植的十二指腸節(jié)段或十二指腸組織片內(nèi)取得移植十二指腸組織，進(jìn)而也可以直接取胰管Vater壺腹周圍組織或移植胰腺組織進(jìn)行組織病理學(xué)觀察。這也是膀胱引流術(shù)式中可以進(jìn)行移植十二指腸以及移植胰腺活檢以診斷排斥反應(yīng)的重要優(yōu)勢(shì)之一。膀胱鏡經(jīng)十二指腸活檢基本可以取得包括黏膜、黏膜下層以及黏膜肌層在內(nèi)的移植腸壁組織，其中黏膜肌層內(nèi)的血管對(duì)于明確診斷急性排斥反應(yīng)非常有利。目前已知，十二指腸的排斥反應(yīng)與胰腺的排斥反應(yīng)具有一定的相關(guān)性，其可以在一定程度上反映移植胰腺排斥反應(yīng)的發(fā)生、進(jìn)展及其治療后的轉(zhuǎn)歸。膀胱鏡活檢的并發(fā)癥少，發(fā)生率<10%，常見的并發(fā)癥主要為鏡下或肉眼血尿，其次偶爾可見胰腺炎，臨床常僅僅表現(xiàn)為血清淀粉酶的一過性升高。對(duì)于獲取到移植十二指腸組織者，僅能在一定程度上間接反映移植胰腺的急性排斥反應(yīng)情況，對(duì)于移植胰腺的慢性排斥反應(yīng)等多種并發(fā)癥則缺乏診斷意義。

1.1.3 腹腔鏡活檢 腹腔鏡活檢（laparoscopic biopsy）適用于經(jīng)皮穿刺活檢或膀胱鏡活檢難以實(shí)施或難以取得滿意的移植胰腺組織者。腹腔鏡活檢具有安全、腹腔鏡下直視觀察移植胰腺及其周圍組織觀察清晰、活檢取材準(zhǔn)確和可以良好止血的優(yōu)勢(shì)；另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是可以直接由移植外科醫(yī)師實(shí)施，而不必依賴影像科或者消化科的輔助，便于在有活檢需要時(shí)隨時(shí)地、單獨(dú)地進(jìn)行操作；可以同時(shí)進(jìn)行移植胰腺和移植腎的活檢，同時(shí)精確診斷兩個(gè)移植器官的排斥反應(yīng)。該方法可以在腹腔鏡直視下進(jìn)行經(jīng)皮移植腎穿刺活檢，隨后進(jìn)行移植胰腺楔形活檢，以及在移植胰腺楔形活檢較為淺表的情況下再進(jìn)行移植胰腺的穿刺活檢，以取材到深部的胰腺組織用于診斷。腹腔鏡活檢總體上具有活檢安全、準(zhǔn)確和有效的多種優(yōu)勢(shì)，因此近年來逐漸受到部分胰腺移植中心的推崇[5]。其可以直接活檢獲取到移植胰腺組織和移植腎，適于移植胰腺和移植腎的急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、感染和復(fù)發(fā)性疾病等并發(fā)癥的病理學(xué)診斷。

1.1.4 內(nèi)窺鏡活檢 內(nèi)窺鏡活檢即經(jīng)十二指腸的內(nèi)窺鏡活檢（transduodenal enteroscopic biopsy）。其作用類似膀胱鏡活檢中獲取到移植十二指腸節(jié)段的腸黏膜組織，僅能在一定程度上間接反映移植胰腺的急性排斥反應(yīng)情況，對(duì)于移植胰腺的慢性排斥反應(yīng)等多種并發(fā)癥則缺乏診斷意義。

1.1.5 開放式活檢 移植胰腺的開放式活檢（open biopsy）包括剖腹小切口后直接切取楔形胰腺組織或剖腹后采用活檢穿刺針穿刺胰腺組織兩種方式。既往由于穿刺活檢設(shè)備相對(duì)落后，尤其是缺乏直徑小而針體長(zhǎng)的穿刺活檢針，同時(shí)缺乏CT和MRI等現(xiàn)代影像學(xué)設(shè)備和技術(shù)，盲目地經(jīng)皮粗針穿刺活檢非常容易造成移植胰腺以及腹腔臟器的損傷及出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，一度使得開放式活檢成為當(dāng)時(shí)移植胰腺的主要活檢方法，一直為部分移植中心長(zhǎng)期采用。但其缺點(diǎn)是手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多和難以進(jìn)行連續(xù)多次的活檢，隨著活檢技術(shù)以及醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，開放式活檢目前已經(jīng)極少應(yīng)用，只在其它方法難以奏效的情況下才考慮選擇使用。目前，經(jīng)皮穿刺活檢以及腹腔鏡活檢逐漸成為移植胰腺活檢的首選方法。

1.2 移植胰腺活檢的相關(guān)問題

隨著胰腺移植的深入開展和移植胰腺活檢經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，急性排斥反應(yīng)對(duì)移植胰腺和受者存活的影響日益明確，因此胰腺移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的及時(shí)和準(zhǔn)確診斷得到更多的關(guān)注。關(guān)于移植胰腺不同活檢方法的優(yōu)劣及其比較研究，尤其是胰腎聯(lián)合移植中移植腎的活檢及其急性排斥反應(yīng)是否能體現(xiàn)移植胰腺的急性排斥反應(yīng)，成為移植胰腺活檢方法研究中的焦點(diǎn)及其主要的進(jìn)展內(nèi)容。

1.2.1 急性排斥反應(yīng)對(duì)移植胰腺存活的影響 在胰腺移植中，無論是SPK、PAK或PTA，急性排斥反應(yīng)均是導(dǎo)致移植術(shù)后早期移植胰腺失功的主要因素之一[6-8]。隨著目前免疫誘導(dǎo)治療和以他克莫司為主的免疫抑制方案在胰腺移植中廣泛應(yīng)用，在基于胰腺活檢病理學(xué)明確診斷的基礎(chǔ)上，已初步明確移植胰腺急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率較高，總體約為29%[9]。在不同的胰腺移植類型中，以PTA中移植胰腺的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率最高。胰腺移植術(shù)后早期（3個(gè)月內(nèi)）發(fā)生的急性排斥反應(yīng)是導(dǎo)致移植胰腺完全失功的主要因素，而術(shù)后3個(gè)月至12個(gè)月內(nèi)或24個(gè)月內(nèi)發(fā)生的急性排斥反應(yīng)是導(dǎo)致移植胰腺部分失功的重要因素。在因慢性排斥反應(yīng)所致的移植胰腺失功的受者中，91%既往均發(fā)生過顯著的急性排斥反應(yīng)，可見急性排斥反應(yīng)也是直接導(dǎo)致慢性排斥反應(yīng)及移植胰腺慢性失功的主要因素[10]。

1.2.2 關(guān)于胰腺活檢中標(biāo)本的獲取率 對(duì)于移植胰腺最主要的活檢方式即經(jīng)皮穿刺活檢，來自美國明尼蘇達(dá)大學(xué)組、馬里蘭大學(xué)組和威斯康星大學(xué)組的較大例數(shù)的經(jīng)皮穿刺移植胰腺活檢的標(biāo)本獲取率分別可以達(dá)到73%、88%和94%[11-13]。目前來自阿根廷布宜諾斯艾利斯腎臟病研究所與美國威斯康星大學(xué)聯(lián)合進(jìn)行的、最大例數(shù)的腹腔鏡活檢研究則顯示其移植胰腺活檢標(biāo)本獲取率可以達(dá)到91.6%[5]，單獨(dú)移植胰腺的活檢并發(fā)癥的發(fā)生率僅為1.25%。而且腹腔鏡活檢可以同時(shí)獲取移植胰腺和移植腎組織標(biāo)本，同時(shí)分別對(duì)兩者的急性排斥反應(yīng)情況予以明確診斷以及觀察兩個(gè)移植器官排斥反應(yīng)的協(xié)同發(fā)生情況。

1.2.3 關(guān)于胰腎聯(lián)合移植的活檢及其急性排斥反應(yīng)的協(xié)同性問題 SPK是目前治療糖尿病及其并發(fā)癥的最佳方法，由于胰腺和腎臟絕大多數(shù)情況下均是來自于同一供者，兩者在抗原性以及排斥反應(yīng)方面有很大的相似性，既往的臨床觀察及其活檢病理學(xué)研究認(rèn)為，絕大多數(shù)排斥反應(yīng)常同時(shí)累及移植胰腺和移植腎，單獨(dú)發(fā)生于移植胰腺或者移植腎的排斥反應(yīng)較為少見，因此，在胰腺活檢較為困難的情況下，移植腎的活檢及其急性排斥反應(yīng)成為預(yù)示移植胰腺排斥反應(yīng)并指導(dǎo)治療的替代指標(biāo)。但對(duì)于少數(shù)SPK采用尸體供者胰腺和親屬活體供腎的移植（simultaneous cadaveric pancreas and living-donor kidney transplantation，SPLK），即移植的胰腺和腎臟分別來自于不同的供者，或者PAK中移植胰腺和移植腎來自于不同的供者，其明確診斷則必須進(jìn)行移植胰腺活檢。SPK中移植胰腺和移植腎協(xié)同發(fā)生急性排斥反應(yīng)的研究包括兩個(gè)方面的內(nèi)容，即兩者是否協(xié)同發(fā)生急性排斥反應(yīng)和兩者是否具有相同的急性排斥反應(yīng)程度。只有明確了這兩個(gè)問題，才能明確是否可以在SPK中用移植腎活檢代替移植胰腺活檢，以及是否可以在抗排斥反應(yīng)治療中僅依據(jù)移植腎的急性排斥反應(yīng)程度來治療移植胰腺的急性排斥反應(yīng)。 早期的研究也報(bào)道，以十二指腸活檢作為移植胰腺急性排斥反應(yīng)的替代指標(biāo)時(shí)，僅有36%的病理標(biāo)本同時(shí)出現(xiàn)了胰腺和十二指腸的排斥反應(yīng)[14-16]。近年Uva等[11]在對(duì)其70例SPK的101例次同時(shí)進(jìn)行的移植胰腺和移植腎的共同活檢研究中發(fā)現(xiàn)，移植胰腺和移植腎協(xié)同發(fā)生急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率僅為40.0%，而單獨(dú)的移植腎急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為33.5%，單獨(dú)的移植胰腺急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為26.5%，協(xié)同發(fā)生急性排斥反應(yīng)的病例中，56.5%的病例其急性排斥反應(yīng)的程度和類型是不同的?？梢娨浦惨认俸鸵浦材I的急性排斥反應(yīng)及其程度并非協(xié)同發(fā)生，更需要針對(duì)移植胰腺展開直接的活檢病理學(xué)診斷。

2 移植胰腺活檢排斥反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)及其進(jìn)展

對(duì)于移植胰腺排斥反應(yīng)的病理學(xué)特征及其活檢病理學(xué)診斷，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的Nakhleh和Sutherland進(jìn)行了開創(chuàng)性的研究，他們?cè)?992年率先提出了移植胰腺活檢的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，所采用的方法主要為開放式活檢。隨后，隨著移植胰腺經(jīng)皮穿刺活檢方法日益成熟，其安全性以及有效性日益明確，經(jīng)皮穿刺活檢方法已經(jīng)為多數(shù)胰腺移植中心所采用，其可以獲得高達(dá)89%的活檢標(biāo)本適于進(jìn)行明確的組織病理學(xué)診斷。1997年美國馬里蘭大學(xué)的Drachenberg等[18]在移植胰腺經(jīng)皮穿刺活檢病理學(xué)研究的基礎(chǔ)上，提出了移植胰腺急性排斥反應(yīng)的病理組織學(xué)診斷的分級(jí)體系，其依據(jù)急性排斥反應(yīng)及其病變程度分別分為0～Ⅴ 6個(gè)級(jí)別。這一活檢診斷體系逐漸為大多數(shù)胰腺移植中心所接受和采用，包括后續(xù)的腹腔鏡活檢等獲取的移植胰腺組織均參考和依據(jù)這一診斷標(biāo)準(zhǔn)予以診斷。2005年在第8屆Banff移植病理學(xué)會(huì)議上，借鑒移植腎和移植肝的Banff移植病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，展開了對(duì)移植胰腺活檢病理學(xué)診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的深入研討。在會(huì)后2年內(nèi)持續(xù)的、詳細(xì)而深入的研討交流的基礎(chǔ)上，于2007年在第9屆Banff移植病理學(xué)會(huì)議上，在由包括移植病理醫(yī)師、移植外科醫(yī)師和腎臟內(nèi)科醫(yī)師組成的多學(xué)科研討的基礎(chǔ)上，正式提出了Banff移植胰腺活檢病理學(xué)診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱“Banff標(biāo)準(zhǔn)”）并于2008年發(fā)表公布[19]。2008年Banff標(biāo)準(zhǔn)中明確制訂了合格的活檢胰腺組織標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)：就經(jīng)皮穿刺胰腺活檢方法而言，合格的活檢胰腺組織必須包括3個(gè)胰腺小葉結(jié)構(gòu)以及包含微血管和末梢胰腺導(dǎo)管的小葉間隔部位，如果未能穿刺獲取到小動(dòng)脈分支需要予以注明。同時(shí)，其不僅對(duì)移植胰腺急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR）予以明確診斷及分級(jí)，也對(duì)慢性排斥反應(yīng)和排斥反應(yīng)以外的其它并發(fā)癥予以界定。隨著移植胰腺活檢的更廣泛開展，尤其是對(duì)于移植胰腺AMR和慢性排斥反應(yīng)的認(rèn)識(shí)逐漸深入，在2011年第10屆Banff移植病理學(xué)會(huì)議更新了Banff標(biāo)準(zhǔn)，主要是進(jìn)一步完善了移植胰腺AMR的組織病理學(xué)診斷、C4d染色和抗體檢測(cè)等綜合診斷的內(nèi)容，進(jìn)而提出了2011年Banff標(biāo)準(zhǔn)并為國際上多個(gè)胰腺移植中心采用和沿用至今[20]。

2011年Banff標(biāo)準(zhǔn)中將移植胰腺的排斥反應(yīng)明確地劃分為急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（T cellmediated rejection，TCMR）、AMR和慢性排斥反應(yīng)3種類型；其它方面的病理類型包括移植胰腺正常、不能確定的病變或極為輕微的病變、慢性移植胰腺動(dòng)脈血管病、胰島炎和包涵多種非免疫因素和免疫抑制劑藥物毒性病變等在內(nèi)的其它病變。2011年Banff標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 2011年Banff移植胰腺排斥反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 1 2011 Banff schema for grading pancreas allograft rejection

3 移植胰腺主要的并發(fā)癥及其病理學(xué)表現(xiàn)

3.1 移植胰腺血栓栓塞

在胰腺移植術(shù)后圍手術(shù)期內(nèi)尤其是術(shù)后2周內(nèi)，血栓栓塞是導(dǎo)致移植胰腺失功最主要的原因，術(shù)后血栓栓塞的發(fā)生率為12%～20%，移植胰腺血栓形成的原因主要包括：（1）胰腺在切取、保存過程中處于缺血狀態(tài)，以及再灌注損傷激活了凝血系統(tǒng)；（2）供者胰腺在切取、移植手術(shù)等操作過程中所致的機(jī)械性損傷可以促進(jìn)胰腺水腫；（3）胰腺血供的壓力低，流速緩慢，血液易于停滯；（4）糖尿病患者血小板功能亢進(jìn)，血小板聚集，凝血因子水平增高；（5）急性排斥反應(yīng)所致的血管內(nèi)皮損傷、基膜暴露，促進(jìn)了纖維素沉積導(dǎo)致血栓形成。血栓栓塞可見于胰腺的脾動(dòng)脈系統(tǒng)和脾靜脈，動(dòng)脈系統(tǒng)的血栓較靜脈發(fā)展快，最終導(dǎo)致胰腺廣泛的缺血性壞死。

圍手術(shù)期以后發(fā)生的血栓栓塞可能是急性排斥反應(yīng)的結(jié)果，因嚴(yán)重的急性排斥反應(yīng)形成血管內(nèi)膜炎，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、基膜暴露而促進(jìn)纖維素沉積形成血栓栓塞。對(duì)于疑為血栓栓塞導(dǎo)致胰腺失功而切除的移植胰腺，必須進(jìn)行仔細(xì)的病理解剖學(xué)檢查。在具體檢查步驟上應(yīng)將所有的大血管即脾動(dòng)脈、脾靜脈主干連續(xù)多個(gè)橫斷面切開觀察，同時(shí)對(duì)于胰腺也應(yīng)進(jìn)行多個(gè)斷面切開取材，以發(fā)現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)的細(xì)小血管分支內(nèi)的血栓。對(duì)切除的移植胰腺的病理解剖學(xué)檢查中，肉眼觀可見移植胰腺呈灰紅色，胰腺實(shí)質(zhì)呈廣泛的灰白色即缺血性壞死的改變；沿主干動(dòng)脈管壁縱行剖開，可見動(dòng)脈及其分支內(nèi)血栓樣物栓塞（圖1）。急性排斥反應(yīng)所致的內(nèi)膜損傷以及慢性排斥反應(yīng)所致的內(nèi)膜增生甚至管腔閉鎖，亦可導(dǎo)致胰腺栓塞、缺血損傷甚至壞死，需要與單純的血栓栓塞相鑒別。

圖1 移植胰腺動(dòng)脈血栓栓塞的病理解剖學(xué)表現(xiàn)Figure 1 Pathoanatomical findings of arterial thromboembolism in pancreas allograft

3.2 移植胰腺的排斥反應(yīng)

排斥反應(yīng)是導(dǎo)致移植胰腺失功的主要原因，移植胰腺排斥反應(yīng)也依據(jù)免疫損傷機(jī)制分為急性TCMR、AMR和這兩種機(jī)制共同導(dǎo)致的、以慢性移植物動(dòng)脈血管病為特征的慢性排斥反應(yīng)3種類型。

3.2.1 急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng) 移植胰腺急性TCMR免疫攻擊的靶部位為胰腺外分泌部的腺泡上皮細(xì)胞、胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞，而胰島內(nèi)的β細(xì)胞并非急性排斥反應(yīng)攻擊的主要靶細(xì)胞，因此急性TCMR主要的特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)為移植胰腺外分泌部的腺泡組織內(nèi)淋巴細(xì)胞為主的單個(gè)核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及胰腺導(dǎo)管炎病變和血管病變兩個(gè)方面，也借此對(duì)移植胰腺活檢組織內(nèi)的急性TCMR予以診斷和程度分級(jí)。

3.2.1.1 移植胰腺急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的腺泡及胰腺導(dǎo)管炎病變 移植胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是胰腺急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)最基本的組織學(xué)特征，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞絕大多數(shù)為單個(gè)核炎癥細(xì)胞（圖2A），以區(qū)別于急性感染時(shí)大量的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的單個(gè)核炎癥細(xì)胞中主要為淋巴細(xì)胞，其次為B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，而隨著急性排斥反應(yīng)程度的加重，也伴隨出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)（圖2B），嗜酸性粒細(xì)胞的出現(xiàn)以及數(shù)量增加，常常預(yù)示著這一排斥反應(yīng)程度較為嚴(yán)重而且臨床治療較難以逆轉(zhuǎn)。炎癥浸潤(rùn)的部位主要位于胰腺外分泌部的胰腺小葉間隔的纖維組織內(nèi)、腺泡間和腺泡上皮內(nèi)，以及各級(jí)胰腺導(dǎo)管上皮呈胰腺導(dǎo)管上皮炎（圖2C）。隨著急性排斥反應(yīng)程度的加重，出現(xiàn)胰腺腺泡多灶性的甚至彌漫性的溶解性壞死。

圖2 移植胰腺急性TCMR的腺泡及胰腺導(dǎo)管炎病變的病理學(xué)表現(xiàn)Figure 2 Pathological findings of acinar and pancreatic duct inflammatory lesions of acute TCMR in pancreas allograft

3.2.1.2 移植胰腺急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的血管病變 血管病變是診斷急性排斥反應(yīng)最具特異性的病理學(xué)特征，可見于嚴(yán)重的急性TCMR或者AMR，血管炎病變的出現(xiàn)提示急性排斥反應(yīng)程度較重。移植胰腺急性TCMR的血管病變可以表現(xiàn)為動(dòng)脈血管分支的動(dòng)脈內(nèi)皮炎（endothelialitis）以及動(dòng)脈血管分支全層被累及的動(dòng)脈炎（arteritis）或血管炎（vasculitis）兩種形式。動(dòng)脈內(nèi)皮炎常常是輕度急性血管性排斥反應(yīng)的表現(xiàn)，可見動(dòng)脈血管分支內(nèi)皮表面有淋巴細(xì)胞貼附，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可出現(xiàn)水腫、與內(nèi)膜剝離甚至全層內(nèi)皮細(xì)胞明顯腫脹呈明顯的泡沫細(xì)胞致使內(nèi)膜層明顯水腫增厚，形成動(dòng)脈內(nèi)膜炎（圖3A），水腫增厚的內(nèi)膜以及呈泡沫樣變的內(nèi)皮細(xì)胞層內(nèi)有不等數(shù)量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；血管炎或動(dòng)脈炎是嚴(yán)重的急性排斥反應(yīng)的特異性病理學(xué)表現(xiàn)，表現(xiàn)為病變不僅僅局限于動(dòng)脈內(nèi)皮或內(nèi)膜層，而是管壁全層均有病變，表現(xiàn)為管壁全層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，內(nèi)膜水腫，動(dòng)脈中層平滑肌呈局部纖維素樣壞死（圖3B）。

圖3 移植胰腺急性TCMR的血管病變的病理學(xué)表現(xiàn)Figure 3 Pathological findings of vascular lesions of acute TCMR in pancreas allograft

移植胰腺急性TCMR時(shí)，胰腺組織內(nèi)的神經(jīng)組織如神經(jīng)節(jié)也可被浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞累及，這也是胰腺急性排斥反應(yīng)的重要特點(diǎn)之一。雖然在急性排斥反應(yīng)中胰島炎（insulitis）并非主要的病變，但有部分病例表現(xiàn)為胰島內(nèi)淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)呈胰島炎表現(xiàn)，若此時(shí)供、受者雙方人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因相同（孿生或親屬），那么這種胰島炎首先提示復(fù)發(fā)性糖尿病因素所致；若為非親屬間的胰腺移植，則有可能是急性TCMR甚至急性AMR因素所致，這時(shí)的胰島炎是整體急性TCMR或急性AMR損傷的一部分，是相應(yīng)的急性排斥反應(yīng)在胰島局部的表現(xiàn)。

3.2.1.3 移植胰腺急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的分級(jí)依據(jù)急性TCMR中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、是否出現(xiàn)血管炎以及胰腺實(shí)質(zhì)壞死改變，其分為5個(gè)級(jí)別：（1）0級(jí)，正?；驘o排斥反應(yīng)，移植胰腺活檢組織正常，胰腺小葉間隔內(nèi)沒有或僅有極少許小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，胰腺腺泡、導(dǎo)管、血管和神經(jīng)節(jié)等結(jié)構(gòu)均未見異常。（2）不確定的急性排斥反應(yīng)，胰腺小葉間隔內(nèi)稀疏、活化的淋巴細(xì)胞和（或）嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，此外無任何提示急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)的病理組織學(xué)表現(xiàn)。（3）Ⅰ級(jí)，輕微急性排斥反應(yīng)，小葉間隔內(nèi)活化的淋巴細(xì)胞，有時(shí)可以伴有嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥浸潤(rùn)，并常伴有下列病變中的一種，血管炎、胰腺導(dǎo)管炎或胰腺間質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)節(jié)炎；這時(shí)可以出現(xiàn)局部腺泡的損傷或輕微壞死。（4）Ⅱ級(jí)，中度急性排斥反應(yīng)，具有下列病變中的1項(xiàng)或2項(xiàng)，（a）胰腺小葉內(nèi)有3個(gè)或3個(gè)以上的局灶性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（多灶性炎癥浸潤(rùn)）并形成孤立或多灶性的腺泡細(xì)胞因凋亡或壞死所致的脫失；（b）輕微的血管內(nèi)膜炎，表現(xiàn)為血管內(nèi)皮少許單個(gè)核炎癥細(xì)胞貼附浸潤(rùn)但沒有內(nèi)皮的水腫等。（5）Ⅲ級(jí)，重度急性排斥反應(yīng)，具有以下病理表現(xiàn)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)，（a）嚴(yán)重的腺泡損傷，多灶性的腺泡損傷，包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在內(nèi)的混合性的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，胰腺間質(zhì)水腫和出血；（b）中度至重度的血管內(nèi)膜炎；（c）壞死性動(dòng)脈血管炎。

3.2.2 抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng) 移植胰腺AMR廣義上包括超急性排斥反應(yīng)、加速性排斥反應(yīng)、術(shù)后任何時(shí)間均可發(fā)生的急性AMR和慢性AMR。但目前隨著術(shù)前組織配型技術(shù)的進(jìn)步，超急性排斥反應(yīng)和加速性排斥反應(yīng)極少發(fā)生，主要是急性AMR和慢性AMR。移植胰腺AMR的明確診斷是綜合性診斷，其包括胰腺活檢組織內(nèi)AMR相應(yīng)的組織病理學(xué)表現(xiàn)、C4d免疫熒光或者免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色呈陽性和抗供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）陽性[21-22]。

3.2.2.1 急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng) 移植胰腺急性AMR的病理學(xué)特征包括3個(gè)方面：（1）胰腺腺泡和腺泡間隔內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，這一點(diǎn)與急性TCMR的病理學(xué)表現(xiàn)非常類似。其中，由于移植免疫機(jī)制中抗體和免疫細(xì)胞的協(xié)同參與，部分病例中出現(xiàn)混合性排斥反應(yīng)（mixed rejection），即在活檢組織內(nèi)同時(shí)具有急性AMR和急性TCMR的病理學(xué)特征。（2）血管病變，包括動(dòng)脈血管和靜脈血管分支的血管內(nèi)膜炎。嚴(yán)重的急性AMR可累及動(dòng)脈、靜脈血管分支形成嚴(yán)重的動(dòng)脈內(nèi)膜炎及動(dòng)脈內(nèi)膜顯著水腫，導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)顯著的凝固性壞死。（3）近年來確定對(duì)于急性AMR更有特異性的病理學(xué)表現(xiàn)——胰腺腺泡間隔毛細(xì)血管炎（interacinar capillaritis），即類似于移植腎的腎小管周毛細(xì)血管炎，可見毛細(xì)血管腔內(nèi)不同數(shù)量的中性粒細(xì)胞和單個(gè)核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。這一微血管損傷可以進(jìn)一步導(dǎo)致胰腺間質(zhì)水腫和出血。在上述損傷的基礎(chǔ)上，腺泡細(xì)胞和胰腺實(shí)質(zhì)出現(xiàn)腺泡細(xì)胞水腫、空泡變、凋亡和壞死。而移植胰腺功能減退并不作為診斷急性AMR的必要條件，可見活檢病理學(xué)診斷具有更重要的意義。

3.2.2.2 急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的分級(jí) 2011年Banff標(biāo)準(zhǔn)中將急性AMR分級(jí)為3級(jí)：（1）Ⅰ級(jí)（輕微急性AMR），鏡下可見移植胰腺的整體結(jié)構(gòu)保持正常，但移植胰腺小葉間隔和腺泡內(nèi)輕微的、少數(shù)的單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)或單個(gè)核炎癥細(xì)胞與少許中性粒細(xì)胞混合性的炎癥浸潤(rùn)，零星的腺泡細(xì)胞損傷 ；（2）Ⅱ級(jí)（中度急性AMR），鏡下可見移植胰腺的整體結(jié)構(gòu)仍基本保存，胰腺小葉間隔內(nèi)有明顯的單個(gè)核炎癥細(xì)胞或單個(gè)核炎癥細(xì)胞與中性粒細(xì)胞混合性的炎癥浸潤(rùn)，腺泡間隔內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張和毛細(xì)血管炎、毛細(xì)血管淤血和局部漏出性出血，多個(gè)局灶性的腺泡細(xì)胞脫失或壞死；（3）Ⅲ級(jí)（重度急性AMR），鏡下可見移植胰腺的結(jié)構(gòu)紊亂，胰腺小葉間隔內(nèi)出血、多灶性或連片的胰腺實(shí)質(zhì)壞死，小靜脈和小動(dòng)脈內(nèi)血栓或血管纖維素樣壞死，單個(gè)核炎癥細(xì)胞或單個(gè)核炎癥細(xì)胞與中性粒細(xì)胞混合性的炎癥浸潤(rùn)，多個(gè)局灶性或片狀的腺泡壞死[20]。

3.2.2.3 移植胰腺急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中C4d陽性的判定 移植胰腺中C4d的免疫組化染色是診斷AMR的關(guān)鍵依據(jù)，所有疑似AMR的病例都應(yīng)進(jìn)行C4d免疫組化染色[20-22]。在C4d染色陽性的判定中，只有外分泌部胰腺小葉實(shí)質(zhì)中腺泡間隔內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮線性或細(xì)顆粒樣沉積才認(rèn)為是C4d陽性，動(dòng)脈或靜脈、間質(zhì)結(jié)締組織或胰腺外組織的C4d染色均為非特異性，只能作為判定染色技術(shù)的對(duì)照。2008年Banff標(biāo)準(zhǔn)中確定C4d陽性染色的閾值為≥5%[23-24]。因此，C4d染色的推薦判定方案為：陰性，外分泌部的小葉內(nèi)毛細(xì)血管無C4d陽性染色或<5%；陽性，移植胰腺外分泌部的腺泡間隔毛細(xì)血管內(nèi)皮陽性≥5%，其中局部陽性為5%～50%的毛細(xì)血管染色，彌漫性陽性為>50%的毛細(xì)血管染色。

3.2.2.4 移植胰腺急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的病理學(xué)報(bào)告模式 鑒于急性AMR的診斷包括了病理學(xué)表現(xiàn)、C4d免疫組化染色陽性和移植受者外周血DSA陽性在內(nèi)的3項(xiàng)基本指標(biāo)的綜合性診斷[25-26]，因此推薦的診斷報(bào)告模式為：（1）急性AMR，即具備了3個(gè)方面的診斷依據(jù)；（2）比較確定的急性AMR，即滿足了上述3個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)；（3）須排除急性AMR，即僅具有上述3項(xiàng)中的1項(xiàng)。

3.2.3 慢性排斥反應(yīng) 移植胰腺的慢性排斥反應(yīng)往往是慢性TCMR和慢性AMR共同損傷的終末病變。早期慢性排斥反應(yīng)常與反復(fù)發(fā)生的急性排斥反應(yīng)疊加在一起。慢性排斥反應(yīng)的定義為出現(xiàn)慢性移植物動(dòng)脈血管?。╟hronic transplant arteriopathy，CTA）及纖維增生使胰腺實(shí)質(zhì)萎縮和纖維化。移植胰腺CTA的特征性病變?yōu)橐认賱?dòng)脈及其各級(jí)分支的內(nèi)膜因大量的成纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生而致纖維性增厚導(dǎo)致管腔狹窄甚至完全閉塞（圖4）。在此基礎(chǔ)上，因持續(xù)的缺血逐漸導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)出現(xiàn)不同程度的纖維化。病理學(xué)上可以將慢性排斥反應(yīng)分為慢性活動(dòng)性TCMR和慢性活動(dòng)性AMR，前者表現(xiàn)為CTA和未完全纖維化的胰腺實(shí)質(zhì)組織內(nèi)不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；后者表現(xiàn)為出現(xiàn)CTA和胰腺纖維化的同時(shí)C4d免疫組化染色和DSA呈陽性。因活檢取材的局限性，CTA在移植胰腺活檢中往往難以見到，更多見于手術(shù)切除的胰腺。早期的慢性排斥反應(yīng)時(shí)，胰島通常不受影響而基本保持正常，而嚴(yán)重慢性排斥反應(yīng)則導(dǎo)致胰腺廣泛纖維化，胰島由于嚴(yán)重的缺血而萎縮、消失且難以辨認(rèn)。

圖4 移植胰腺CTA的病理學(xué)表現(xiàn)Figure 4 Pathological findings of CTA in pancreas allograft

移植胰腺慢性排斥反應(yīng)在病理學(xué)上依據(jù)活檢胰腺組織內(nèi)纖維化的面積范圍分為0～Ⅲ4期：（1）0期，正常，移植胰腺外分泌部的小葉及腺泡結(jié)構(gòu)正常，小葉間隔纖維組織無增生及擴(kuò)展，大血管及胰腺導(dǎo)管外周僅少許正常的纖維組織環(huán)繞；（2）Ⅰ期，輕度慢性排斥反應(yīng)，移植胰腺小葉間隔的纖維組織增生和向外擴(kuò)張但僅占據(jù)活檢胰腺組織面積<30%，大多數(shù)胰腺腺泡小葉結(jié)構(gòu)保存，但有少許局灶性腺泡不規(guī)則的萎縮消失；（3）Ⅱ期，中度慢性排斥反應(yīng)移植胰腺小葉間隔的纖維組織增生和向外擴(kuò)張占據(jù)了活檢胰腺組織面積的30%～60%，增生的纖維組織穿插分割胰腺腺泡組織形成許多新的、不規(guī)則的分隔，所有的胰腺腺泡小葉被分割為片塊狀，其中部分片塊狀的胰腺腺泡出現(xiàn)萎縮消失；（4）Ⅲ期，重度慢性排斥反應(yīng)，增生的纖維組織占據(jù)活檢胰腺組織面積>60%，移植胰腺的大多數(shù)小葉明顯萎縮消失，僅殘留少許腺泡組織。

3.3 移植胰腺的胰腺炎

3.3.1 移植胰腺急性胰腺炎 移植胰腺急性胰腺炎的發(fā)生率為1%～16%，其發(fā)生原因包括胰腺的缺血-再灌注損傷、外科手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后大量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用以及感染等，也可以因?yàn)閲?yán)重的腹腔感染而波及胰腺。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、移植物局部疼痛、血淀粉酶及血糖明顯增高。

肉眼上，早期可見胰腺輕度水腫、充血，稍后出現(xiàn)出血、壞死，其暗紅色出血灶常與灰黃色壞死灶交雜在一起，脂肪壞死最為突出，可以在胰腺周圍、腸系膜等部位出現(xiàn)細(xì)小點(diǎn)狀或灶狀混濁的灰黃色脂肪壞死灶，如果有鈣鹽沉著則形成質(zhì)地松脆的白堊質(zhì)樣小灶，與周圍正常光澤油亮黃色的脂肪組織形成鮮明對(duì)比。鏡下，早期僅有間質(zhì)充血水腫以及少數(shù)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，嚴(yán)重者則以出血、壞死為特點(diǎn)，大片出血以及密集的混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)可導(dǎo)致腺泡小葉結(jié)構(gòu)模糊不清；脂肪組織呈灶狀壞死，產(chǎn)生的脂肪酸與鈣結(jié)合形成局部鈣化。

3.3.2 移植胰腺慢性胰腺炎 持續(xù)的、反復(fù)發(fā)作的急性胰腺炎可逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸认傺?，典型的移植胰腺慢性胰腺炎呈胰腺體積縮小，重量減輕，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，小葉間隔寬窄不一。胰腺常與周圍臟器和組織粘連而難以剝離。鏡下可見早期胰腺間質(zhì)內(nèi)以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維組織輕度增生，小葉內(nèi)腺泡部分受累。而晚期，由于大量纖維組織增生以及轉(zhuǎn)化為瘢痕組織并累及大多數(shù)小葉腺泡，多數(shù)腺泡為纖維組織取代，多數(shù)胰島萎縮消失。

3.4 移植胰腺胰島炎與糖尿病復(fù)發(fā)

胰腺移植后胰島炎（insulitis）與糖尿病復(fù)發(fā)有密切關(guān)系[27]，尤其是在供、受者之間為孿生兄弟姐妹以及HLA相同的親屬活體胰腺移植者，也正是由于這一原因，移植術(shù)后免疫抑制劑劑量低導(dǎo)致術(shù)后糖尿病的復(fù)發(fā)率非常高，同卵雙生的孿生之間胰腺移植后在不應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)，糖尿病的復(fù)發(fā)率為100%。胰腺移植后糖尿病復(fù)發(fā)的病例表現(xiàn)為移植胰腺的胰島炎，其是指胰島內(nèi)不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及由此造成胰島β細(xì)胞的破壞與消失[28]。其基本的發(fā)病機(jī)制可能是由于導(dǎo)致糖尿病的自身免疫性因素仍然存在。移植胰腺胰島炎根據(jù)胰島內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞數(shù)量的多少分為輕度、中度和重度3個(gè)級(jí)別，其中輕度為每個(gè)胰島內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞<10個(gè)；中度為每個(gè)胰島內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞為10～55個(gè)；重度為每個(gè)胰島內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞達(dá)到>55個(gè)。免疫組化顯示胰島炎時(shí)胰島內(nèi)細(xì)胞HLAⅠ類抗原表達(dá)明顯增加，胰島內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞以CD8+為主。胰島炎時(shí)損傷與消失的主要為胰島素（insulin，I）產(chǎn)生細(xì)胞，而高血糖素（glucagon，G）產(chǎn)生細(xì)胞則基本正常，兩種細(xì)胞的比例即I/G比在胰島炎及其進(jìn)展階段明顯降低，而如果I/G比低于1則可以作為移植胰腺復(fù)發(fā)性糖尿病胰島炎的組織學(xué)診斷依據(jù)之一。

移植胰腺胰島炎與急性排斥反應(yīng)的鑒別主要依據(jù)各自的靶部位以及各自主要的組織學(xué)特點(diǎn)，急性排斥反應(yīng)主要累及胰腺外分泌部以及其中的血管等，表現(xiàn)為胰腺外分泌部明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及血管內(nèi)皮炎等特點(diǎn)，而胰島炎的靶部位在胰腺內(nèi)分泌部即胰島，即主要表現(xiàn)為胰島的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

3.5 移植胰腺巨細(xì)胞病毒感染

胰腺移植后由于大量免疫抑制劑的應(yīng)用常合并巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染，形成CMV感染性胰腺炎，其組織學(xué)表現(xiàn)僅為胰腺間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)可在血管內(nèi)皮細(xì)胞以及導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)形成CMV包涵體（CMV inclusion body），在局灶性壞死灶內(nèi)可見少數(shù)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。因此如果CMV感染合并急性排斥反應(yīng)時(shí)，兩者的鑒別診斷非常困難，連續(xù)切片進(jìn)行仔細(xì)的觀察以尋找CMV包涵體以及進(jìn)一步的免疫組化染色和尋找急性排斥反應(yīng)的血管表現(xiàn)成為鑒別診斷的必然途徑。

3.6 移植后淋巴組織增生性疾病

移植后淋巴組織增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）與免疫抑制劑的應(yīng)用和愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染有關(guān)[29-30]，腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)為B細(xì)胞源性，應(yīng)用免疫組化檢測(cè)T細(xì)胞及B細(xì)胞表面標(biāo)志物有助于診斷。PTLD通常發(fā)生于移植胰腺原位，也可能發(fā)生于移植胰腺以外的消化道以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對(duì)于單形性PTLD淋巴瘤，組織學(xué)上表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)大量單一的、異型性B細(xì)胞表型陽性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)可有不規(guī)則灶狀壞死。多形性PTLD淋巴瘤的細(xì)胞為不同分化階段的B細(xì)胞，其中異型性的細(xì)胞占10%～70%。由于EBV在PTLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，絕大多數(shù)PTLD的腫瘤組織中均可呈EBV陽性。PTLD中由于大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，靜脈血管分支的內(nèi)皮細(xì)胞也常有B細(xì)胞浸潤(rùn)，可形成與急性排斥反應(yīng)類似的血管內(nèi)皮炎樣表現(xiàn)，而動(dòng)脈內(nèi)皮炎罕見，除非PTLD同時(shí)合并有以動(dòng)脈內(nèi)皮炎為特點(diǎn)的急性排斥反應(yīng)。

移植胰腺PTLD病理學(xué)診斷中最關(guān)鍵的問題是與急性排斥反應(yīng)的鑒別，主要因?yàn)閮烧咴诓±斫M織學(xué)的表現(xiàn)上非常類似，而診斷后的治療策略卻完全相反。在鑒別診斷上，由于PTLD主要為B細(xì)胞來源，而急性排斥反應(yīng)主要的效應(yīng)細(xì)胞為T細(xì)胞，因此T細(xì)胞與B細(xì)胞表型的免疫組化染色非常有助于初步的診斷，當(dāng)然，動(dòng)脈內(nèi)皮炎等排斥反應(yīng)特征性病變的觀察也是重要的方面。

3.7 免疫抑制劑對(duì)移植胰腺的影響

胰腺移植術(shù)后常規(guī)應(yīng)用的免疫抑制劑一方面可以積極地預(yù)防和治療排斥反應(yīng)，但另一方面也會(huì)造成移植胰腺胰島細(xì)胞損傷，從而增加移植后糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，由環(huán)孢素和他克莫司導(dǎo)致的糖尿病仍是限制移植受者長(zhǎng)期存活的一個(gè)重要障礙。環(huán)孢素和他克莫司對(duì)于移植胰腺內(nèi)分泌部即胰島具有毒性損傷作用，進(jìn)而導(dǎo)致移植胰腺的胰島細(xì)胞損傷及糖尿病的發(fā)生，其中他克莫司的作用尤為顯著。

在移植胰腺活檢組織中可以通過觀察胰島細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化予以診斷。光鏡下可見，通常的胰腺穿刺活檢組織內(nèi)可檢見1～10個(gè)（平均4個(gè)）胰島，環(huán)孢素和他克莫司毒性損傷的胰島細(xì)胞，輕微損傷時(shí)表現(xiàn)為胰島細(xì)胞輕微腫大，細(xì)胞內(nèi)可見細(xì)小空泡變甚至明顯的大空泡變，使得整個(gè)胰島細(xì)胞胞漿呈空亮狀，這一變化尤其見于應(yīng)用他克莫司者。隨著毒性損傷的進(jìn)一步加重，胰島細(xì)胞出現(xiàn)核碎裂以及以核嗜酸性固縮為特點(diǎn)的凋亡，進(jìn)而部分胰島細(xì)胞缺失。應(yīng)用胰島素的免疫組化染色可見毒性損傷的胰島內(nèi)陽性細(xì)胞明顯減弱。電鏡下，可見正常的胰島細(xì)胞內(nèi)含有大量的內(nèi)分泌顆粒、線粒體以及少數(shù)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體，而沒有胞漿腫脹以及空泡變。環(huán)孢素尤其是他克莫司毒性損傷時(shí)的胰島細(xì)胞內(nèi)可見胞漿明顯腫脹以及空泡變，細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒明顯減少。

4 小 結(jié)

胰腺移植不僅包括SPK、PAK和PTA等多種移植類型，還包括胰液膀胱引流或腸道引流等不同術(shù)式。移植胰腺的排斥反應(yīng)是導(dǎo)致移植胰腺失功的主要因素，且其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和檢測(cè)指標(biāo)，同時(shí)SPK中移植腎和移植胰腺的急性排斥反應(yīng)缺乏協(xié)同性，因此直接針對(duì)移植胰腺的活檢是明確診斷其排斥反應(yīng)的最佳方式。移植胰腺的活檢包括經(jīng)皮穿刺活檢、膀胱鏡活檢、腹腔鏡活檢和開放式活檢等多種方法，其中經(jīng)皮穿刺活檢是最首選的活檢方法，近年來腹腔鏡活檢也是值得采用的活檢途徑，其可以同時(shí)取得移植胰腺和移植腎組織進(jìn)行明確診斷。希望通過安全、及時(shí)的活檢對(duì)移植胰腺急性排斥反應(yīng)等并發(fā)癥予以準(zhǔn)確診斷，良好地保障移植胰腺和受者的長(zhǎng)期存活。